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年前写好了一些，但一直积压没时间发来，接下来可能慢慢发完。 第一部分从最近online的一篇文章入手： 卵巢癌是美国最常见致死的妇科肿瘤，占了女性癌症致死人数的5%。全球每年23.9万新诊断患者，由于缺乏有效的筛选米帝每年新诊断的70%处于疾病晚期。另外卵巢癌也是一类包括了多种亚型的异质性肿瘤，有着不同的组织分型、分子分型或预后。在含铂化疗基础上±Bevacizumab是标准的一线治疗方法，但是复发很高，三年内有70%【注：SOLO-1后BRCAm患者复发概率大大降低】。其中的透明细胞癌几乎对化疗不缓解，通常比其它常见的组织分型有着更差的预后。对铂抵抗或难治的卵巢癌的标准治疗包括PEG化的阿霉素脂质体、周用紫杉醇和托泊替康，但是提供的获益有限。先前接受过多轮治疗的难治型患者的OS非常短。 常用的标准化疗的毒性很高。PARP抑制剂已经证明在对铂敏感的BRCA突变的卵巢癌或者不考虑BRCA状态的高危子宫内膜癌的复发后的维持治疗中证明了疗效。对于不考虑先前治疗的进展型卵巢癌还需要额外的治疗来延长OS并提高生存质量。 越来越多的证据限制免疫效应可能影响卵巢癌的临床结果。存在的TIL特别是CD8+ TIL通常和更好的预后。卵巢癌细胞经常表达PD-L1而PD-1则表达其受体PD-1。PD-L1与PD-1的相互作用现在是重新激活免疫系统、治疗多种癌症的关键靶点，因此靶向这个相互作用的药物可能为卵巢癌提供临床获益。 Avelumab是靶向PD-L1的全人源的Ig GI单抗，有着野生型Fc结构域。除了阻断PD-1和PD-L1的相互作用来激活适应性免疫反应外，Avelumab在临床前模型中还能激活天然免疫细胞。Avelumab通常耐受较好，也已经在多类肿瘤中证明了持久的疗效，已经在多国获批治疗默克尔细胞癌和含铂化疗后进展尿路上皮癌。本文报道了JAVELIN Solid Tumor的1b期研究中的含铂化疗后进展的复发或难治性卵巢癌的结果。 结果 患者：从2013年11月6日至2015年8月27日共入组了125名女性患者，数据截止日2016年12月31日，中位随访时间26.6 mo[range 16-38mo]。患者中位年龄62.0[range 27-84]岁，最常见的组织学分类是恶性占了74.4%。在接受avelumab治疗前，所有患者都接受了包括含铂化疗在内的标准化疗。先前接受的治疗线程中位数是3[range 0-10]：只有4%的患者先前只接受了辅助治疗，64.8%、42.4%的患者先前分别接受≥3轮、≥4轮的化疗。在检测了胚系BRCA1/2状态的46名患者中，突变和野生型的比例分别17.4%(8/46)和82.6%(38/46)。在PD-L1 cuttoff值≥1%中，60.8%（76/125）患者阳性；在PD-L1 cuttoff值≥5%中，25.6%（32/125）阳性；在PD-L1 cuttoff值≥10%中，12.8%（16/125）阳性，但是也有8.8%（11/125）的患者PD-L1状态无法检测。 抗肿瘤效应：125名患者中，12名确认客观缓解（ORR 9.6%），包括1名CR（0.8%）和11名PR（8.8%）。中位TTR 8.9周[range 5.3-23.6wks]，中位DoR 10.4 mo（95% CI 4.2-N.R.），在数据截止日仍有5名患者处于持续缓解状态，42.4%的患者获得SD，因此整个DCR52.0%。 免疫相关的ORR（ir-ORR）12.8%（16/125），其中ir-CR 0.8%（1/125），ir-PR 12（15/125）。至免疫相关缓解时间 8.9周[range 5.3-23.6wks]。 在114名可评估肿瘤大小改变的患者中，37.7%（43/114）相对基线有缩小，16.7%（19/114）有着≥30%的缩小，其中包括了7例不符合确认为客观缓解标准的患者，其中包括2人无法确认、7人因为新的病灶、非靶病灶的进展或是可能性的假性进展。 mPFS 2.6mo（95%CI 1.4-2.8mo），6个月及12个月的PFS率16.1%（95%CI 10.1%-23.4%）和10.2%（95%CI 5.4%-16.7%），K-M曲线一直平稳的延伸到24mo。 mOS 11.2mo（95%CI 8.7-15.4mo），12个月的OS率47.0%（95%CI 37.6%-55.7%）。 入组的2例透明细胞癌，1例PR，1例ir-PR。剩下的10名客观缓解的患者中7名恶性、2名子宫内膜样癌、1名未知。 另外几组事后分析：
Biomarker分析：患者的缓解与PD-L1的表达无关，没有明确的趋势。114名PD-L1表达可评估的患者的疗效数据如下图，不再赘述：
另外在73名CA125水平可评估的患者中，58人（79.5%）升高，而15人降低，而在12名有客观缓解的患者中：0人上升，7人下降，5人不可评估。 8名检测出BRCA突变的患者中1人缓解ORR 12.5%；38名检测出BRCA野生型的患者中3人缓解ORR 7.9%。 安全性数据：97.6%（122/125）的患者有不同程度AE，包括68.8%（86/125）的不同程度的TRAE，其中3-4级TRAE仅7.2%（9/125）：在≥1名患者身上发生的只有脂酶升高2.4%（3/125）。 输液反应相关的症状20%，但3-4级0%。 所有免疫相关AE 16.8%，3-4级2.4%：肠炎、T2DM和肌炎各1例（0.8%）。 11.2%（14/125）患者发生了AE引起的死亡，但是没有治疗引起的死亡。
第二部分 尽管avelumab单药数据不算悲观，但是研究有一些限制：早期临床、单臂、BRCA检测只在少部分患者中进行、样本量少，焦点就集中到了联合或者序贯治疗中的疗效，目前在卵巢癌领域开了几个全球性的三期研究，那么雄心勃勃换来了什么？ 1）JAVELIN Ovarian 100 (NCT02718417）：一线联合化疗+维持，但是18年底内部分析显示未达到先前假设，提前终止。
Darmstadt, Germany, and New York, US, December 21, 2018 – Merck KGaA, Darmstadt, Germany, and Pfizer Inc. (NYSE: PFE) today announced that data from a planned interim analysis of the Phase III JAVELIN Ovarian 100 study of avelumab* did not support the study’s initial hypothesis, and therefore the alliance made the decision to terminate the trial in alignment with the independent Data Monitoring Committee.
2) JAVELIN Ovarian200(NCT02580058) ：Avelumab±PLD 对比PLD治疗对铂耐药或者难治的卵巢癌，但是OS和PFS都没有达到。
Merck KGaA, Darmstadt, Germany, and Pfizer Inc. (NYSE: PFE) today announced that the Phase III JAVELIN Ovarian 200 trial evaluating avelumab* alone or in combination with pegylated liposomal doxorubicin (PLD), a type of chemotherapy, compared with PLD did not meet the prespecified primary endpoints of overall survival (OS) or progression-free survival (PFS) in patients with platinum-resistant or -refractory ovarian cancer. Signals were observed in the combination arm relative to PLD, and further analyses of the trial are warranted 主要终点
次要终点 ORR：13.3% [95% CI 8.8, 19.0] for avelumab + PLD; 3.7% [95% CI 1.5, 7.5] for avelumab alone; and 4.2% [95% CI 1.8, 8.1] for PLD alone).
3）只剩下一支独苗 JAVELIN Ovarian PARP 100 (NCT03642132) JAVELIN Ovarian PARP 100 is a randomized, open-label, multicenter Phase III study of avelumab plus chemotherapy followed by maintenance therapy of avelumab in combination with a PARP inhibitor or chemotherapy followed by maintenance therapy with a PARP inhibitor, in patients with previously untreated advanced ovarian cancer.
已经感觉不太好了，而且未来可能不仅仅是卵巢癌，所有的联合基于JAVELIN PARP MEDLEY，就是不知道这个锅谁来背呢？
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