【原】【前言】富士山头扬HER旗：DS8201为何出类拔萃

八卦小和尚 2021-02-19

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此文构思于AZ与DS合作之时，但后来赶上AACR、ELCC等会议加之其他因素，一直未能成文，间隙与几位好友讨论过一些细节，又查看了些文献，终于决定在本号一周年之际成文，感谢大家一年来的关注！

英日联盟的交易，一笔带过：

联盟的理想：

1）HER2+当下只是做到mBC的3L，也就是T-DM1之后的选择，将来的目标不仅仅是取代T-DM1的二线地位，更要取代Trastuzumab + Pertuzumab + Chemo的在一线mBC的地位（PFS 18 mo，OS 56 mo），拿下mBC还没结束，还要尝试取代T-DM1在新辅助后的方案，当然这只是针对特定患者，最大的adjuvant场景还没有涉及；
2）HER2 low BC，我们知道所谓HER2+指的是IHC 3+ or IHC 2+/ISH+，而HER2 low 指的是IHC 1+ or IHC2+/ISH- ，这两部分大约占了整个乳腺癌的15-20%和40-45%，目前HER2 low BC无法从基于Trastuzumab的疗法中获益，典型的失败案例就是NASBP-B47（当然这是个早期辅助治疗的案例），而这部分根据激素受体(HR)是否表达，DS8201在其中HR+患者中定位CDK4/6i后线（也是基于一线内分泌+CDK4/6i无法撼动的地位），而在HR-患者中目标取代一线的化疗；
3）就是乳腺癌之外其他表达HER2的肿瘤，如胃癌、肺癌、结直肠癌等，众所周知目前anti-HER2的方案只能给HER2+ 晚期GC/GEJC的一线治疗带来临床获益。

下图是18年G7接受anti-HER2治疗的和新发的HER2+、HER2 low及HER2 mut的各个肿瘤类型患者数的对比，目前基于Trastuzumab的抗HER2覆盖的只是eBC、mBC和GC的深蓝部分，DS8201的目标就是实现针对已有方案的替代：其中HER2+ mBC和GC布局从后线逐步前推，但晚期肿瘤在这部分存量所占比例还是有限，反倒目前anti-HER2治疗最主要的场景即HER2+ eBC并没有重点开展研究、目前还只是定位替代T-DM1在特定患者中的辅助治疗，DS8201真要在辅助治疗阶段大显身手也要视HER2+ mBC一线阶段Trastuzumab + Pertuzumab + Chemo的优势，至少目前还不会冒进，这个肯定是已有治疗方案替代计划中最后一块补齐的；DS8201在像HER2+ or HER2mut NSCLC的其他肿瘤中有有了一些 promising preliminary data，虽然其他肿瘤中HER2+ or HER2 mut占比较低，加上小样本的不确定性，只能说这块除了HER2+ GC的一线外，还是可以期待下NSCLC，毕竟对比下afatinib的表现，当得起这个评价，这块在将来会是HER2+肿瘤争夺的热点，比如某名媛也说在海外HER2+ BC不好搞要差异化。

再来看浅蓝色部分。HER2 low BC，虽然人数差不多是HER2+的3倍左右，但是多数治疗场景也是属于早期，而目前DS8201也只针对metastatic阶段：

HR+/HER2 low是最主要的一类，由于目前一线基于抗内分泌联合CDK4/6i治疗的优势，短期内只能先从后线做起，虽然是后线，但好在这部分患者预后好且人数多，目前在prior CDK4/6i的小样本后线治疗也取得了PFS 7.1mo的数据横向比较也远好于化疗，这部分才是DS8201在BC领域的新大陆；而剩下的HR-/HER2 low，虽然目标定位一线，但是人数少而且预后差（一般化疗PFS ~5mo），所以对这两部分要有充分的预期。