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弥漫性大B细胞淋巴瘤 (DLBCL) 是非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 当中最为常见的一种类型, 可占到35%~40%, 常常呈进展性, 未予治疗的患者, 其生存期可能小于一年。若给予蒽环类药物为基础的化疗, 有超过70%的DLBCL患者可获得缓解, 但最终只有50%~60%的患者可获得长期无病生存[1]。 近年来, 随着诊断技术的提高和新药物的应用, DLBCL的治疗及预后有了明显的改善。总体而言, DLBCL是恶性可治愈的肿瘤, 特别是对于早期的DLBCL治愈率特别高, 患者的5年PFS从80%到85%不等, 对于晚期患者其5年PFS≈50%。 一、流行病学、临床特点在2002年, NHL患者占全球癌症患者的2.8%, 其中发展中国家占大部分[2]。老年人的发病率较高, 中位年龄为70岁, 偶可见于儿童和青年人, 女性发病率略低于男性[1]。 DLBCL的发病原因及机制目前仍然不完全清楚, 其大部分为原发性, 可由其他惰性淋巴瘤发展或转归而来。这种发展或转归可能与某些基因重排或突变有关。Lenburg等[3]的研究结论得出淋巴细胞表达Brd2的转基因鼠患上了与人类DLBCL类似的淋巴瘤。这表明了Brd2对DLBCL的生成存在一定的作用。另外, 一些化学物质, 如杀虫剂和化肥[4]以及一些药物已被建议纳入病因学, 其中包括治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤使用的烷化剂。另外DLBCL的发生可能还与感染人类疱疹病毒-8 (HHV-8) 及人类免疫缺陷病毒 (HIV) 有关。 DLBCL在结内结外都可发生, 结内发生常表现为无痛性的淋巴结肿大, 大部分患者可伴随盗汗、不明原因的发热或体重下降。结外发生常见部位为胃肠道, 也可发生于皮肤、中枢神经系统、骨、睾丸、腮腺、女性生殖道、肺、肝、脾、肾和韦氏环等。 二、形态学特点DLBCL其大体表现为正常淋巴结形态消失, 被均质鱼肉状的瘤细胞取代, 病灶可呈局限性。结外病变常表现为瘤块的形成, 伴或不伴纤维化。其组织形态学常表现为正常淋巴结结构及组织被弥漫性的瘤组织所破坏取代, 病变可发生于部分或整个淋巴结, 但较少发生于淋巴窦, 淋巴结周围组织常被浸润, 可见到宽窄不一的硬化性纤维条带。 从细胞形态上看, DLBCL是弥漫增生的大B淋巴细胞恶性肿瘤, 其肿瘤细胞核较大, 等于或大于正常吞噬细胞的胞核。2008年版淋巴瘤WHO分类中将DLBCL分为:DLBCL非特指型 (NOS) 、T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤、原发于中枢神经系统的DLBCL、原发于皮肤的DLBCL (腿型) 、老年人EBV阳性的DLBCL及其他大B细胞淋巴瘤[5]。 DLBCL非特指型又可从细胞形态上进一步细分为常见型和变异型[5,6]。常见型有三种亚型, 分别为: (1) 中心母细胞型:最为常见的一种, 瘤细胞主要为中心母细胞。肿瘤细胞为中到大的淋巴样细胞, 细胞核为圆形、椭圆形, 核呈泡状, 染色质较细腻, 靠近核膜处可有2~4个核仁, 胞质较少, 可呈嗜碱性或双色性。(2) 免疫母细胞型DLBCL中类似免疫母细胞的数量占肿瘤细胞的绝大多数, 其细胞体大、胞浆较丰富、呈嗜碱性, 细胞核中可见单个中位核仁, 可伴有浆细胞分化, 其中心母细胞的含量<10%。(3) 间变性DLBCL的特点是肿瘤细胞胞体大、异形多核。有的肿瘤细胞类似于RS细胞, 肿瘤细胞呈铺路石样排列, 可沿淋巴窦生长。DLBCL变异型较少见, 其病变部位可出现黏液间质和原纤维样基质, 某些病例还可见伪玫瑰环, 肿瘤细胞偶尔可呈梭形或印戒样等。 三、分子生物学及免疫组化亚组根据基因表达谱可以将DLBCL分为生发中心B细胞样 (germinal center B-cell-like, GCB) 和活化B细胞样 (activated B-cell-like, ABC) 两个分子亚型, 生发GCB可占到45%~50%的比例[5]。我国生发GCB的发生率较低, 仅占DLBCL发病的20%~30%的比例。Alizadeh等[7]通过运用基因芯片技术将DLBCL分为了两组:一组的表达模式与正常生发GCB DLBCL类似;另外一组的表达模式与活体外活化的外周血B细胞即ABC DLBCL类似。Steven等[6]的研究同样证实了这一观点, 并提出了第三型, 即TYPE3。但是目前对其缺乏深入的研究, 虽然TYPE3不表达生发GCB亚型基因或ABC亚型的基因, 但其预后与ABC亚型无明显的差异, 所以将TYPE3和ABC亚型合称为non-GCB样DLBCL。 四、诊断DLBCL的诊断可以依据典型的临床表现, 如淋巴结肿大, 也可依据影像学发现的深部淋巴结的肿大。目前, 唯一可靠的诊断DLBCL的标准是组织病理学检查结果。虽然染色体分析、基因检测、功能显像等新的技术不断问世和改进, 但仍不能取代组织病理学检查。组织病理学检查应尽量采取切除活检, 其可提供足够的组织细胞来分析组织形态学和分子生物学[8]。目前的ESMO指南高度重视组织病理学检查中材料要充足的重要性[9]。一旦确诊, 就要根据病史、体格检查和血液化学测试 (包括LDH和尿酸) 对患者进行分期。 包括对比增强计算机断层扫描 (CT) 和18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描 (18FDG-PET) 在内的热敏成像技术广泛应用于临床治疗的分期, ESMO指南建议胸部和腹部的CT扫描是为患者制定根治性治疗的前提[9,10], 同时强烈建议使用PET扫描, 以便更好地划定疾病的程度[11]。 PET/CT的应用不仅可以提高诊断的准确性, 而且越来越多的应用于指导治疗决策。目前有共识认为对应用一线方案治疗的进展期DLBCL患者2~3个疗程时应用PET/CT进行评估, 这对治疗方案的调整和预后情况的评估都有很大的作用[12,13]。在几个关于NHL中期应用PET/CT评估的研究中, 在阳性患者中PFS是10%~15%, 阴性患者中PFS是79%~100%。Mikhaeel等[14]对121例高度恶性的NHL患者行R-CHOP方案化疗2~3个疗程后行PET-CT检查, 结果显示:阳性患者5年的PFS为16%, 阴性患者5年PFS为89%, 微小残留病灶患者为59%, 三组有显著性差异。Meignan等[15]研究示:90例侵袭性NHL患者2个疗程的化疗后行PET检查结果为阳性患者2年PFS为43%, OS为60%;而阴性患者2年PFS为82%, OS为90%, 故应用PET/CT进行评估与IPI评估相比, 2疗程后中期PET/CT进行评估有更好的预测力, OS和PFS的P值分别为<0.58和<0.03。侵袭性的NHL复发和耐药的比例高并且预后差, 患者需要积极地挽救治疗方案, NHL患者可能从PET/CT中期评估中获得更大益处。 五、治疗如果不及时治疗, DLBCL患者的中位生存期将少于一年[16]。在利妥昔单抗时代之前, 以蒽环类为基础的化疗方案联合局部放射治疗是治疗DLBCL的基础治疗方案[17,18]。嵌合抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗的出现, 是十年前治疗B细胞淋巴瘤包括DLBCL一个里程碑, 它的出现大大提高了患者的无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) [19,20,21]。 1. 早期DLBCL的治疗:所谓早期DLBCL是指局限于某一部位的病例, 包括临床分期一期及未伴有巨大包块的临床分期二期的病例, 早期DLBCL占DLBCL患者的30%~40%[22]。对于大多数早期DLBCL患者来说, 特别是伴有危险因素者, 可选择利妥昔单抗联合化疗。 美国西南肿瘤研究组 (SWOG) 通过对8个疗程CHOP方案和3个疗程CHOP方案后加辅助对受累野进行放疗 (40~50 Gy) 的方案进行比较, 得出5年PFS联合治疗组优于单纯治疗组 (77%vs.64%) , 同样5年OS联合治疗组优于单纯治疗组 (82%vs.72%) [23]。然而在长期的PFS和OS中, 两组并无明显差异, 这主要是由于5年后接受放化疗联合治疗的患者的淋巴瘤的复发和因淋巴瘤而死亡的病例的发生[24]。 德国成人淋巴瘤研究组 (GELA) 通过一个相似的研究来比较强化诱导化疗方案 (ACVBP) 与放化疗相结合的治疗方案的治疗效果。研究组选择了647例早期侵袭性淋巴瘤患者 (81%患者为DLBCL患者) 随机进入ACVBP的强化诱导化疗方案组和3个疗程的CHOP方案序贯病灶部位放疗方案组, 比较两组的治疗效果示:ACVBP的强化诱导化疗方案组的5年PFS和OS明显高于3个疗程的CHOP方案序贯病灶部位放疗方案组。但是在ACVBP的强化诱导化疗方案可能会引起后天性骨髓发育不良、急性骨髓淋巴瘤和男性的肺癌[24], 所以这种强化诱导化疗方案要慎用于青年及早期的患者。 SWOG的研究虽然得出结论是随访5年放化疗联合治疗早期的DLBCL的生存率明显优于单纯化疗的生存率, 但是经过长期的观察, 放化疗联合治疗组的晚期复发率高且死于淋巴瘤的病例较多, 故还需要寻找新的药物或治疗方案来延长PFS。GELA的研究的观察对象是年龄≤61岁的患者, 故对于高龄患者的安全性和耐受性有待于进一步研究。 2. 进展期DLBCL的治疗:进展期DLBCL是指临床分期为Ⅲ期、Ⅳ期的淋巴瘤, 临床分期Ⅱ期但伴有巨大包块的淋巴瘤也归于进展期, DLBCL中有70%为进展期DLBCL[22]。长期以来CHOP一直为DLBCL的标准治疗方案。研究表明CHOP方案与其他治疗方案如m-BACOD、Pro MACE-Cyta BOM、MACOP-B等相比, 无论是在短期生存率还是OS, 其他二、三代的化疗方案并无优势, 反而在毒副作用方面要明显高于CHOP方案, 因此CHOP方案一直以来都是DLBCL的标准诱导方案[25,26,27,28,29,30]。 随着利妥昔单抗的出现, 其在临床上的各种联合应用而形成的新的方案, 也在不断被发现, 从而提高患者的预后。基于进展期的淋巴瘤患者的早期Ⅱ期临床试验的结果, GELA进行了一项研究, 比较了8个周期的R-CHOP-21及CHOP-21在60岁以上的患者的效果。 结果显示R-CHOP21和CHOP-21的完全缓解率分别为 (76%vs.63%, P=0.000 5) 和2年生存率 (70%vs.57%, P=0.007) [31], R-CHOP-21的效果明显优于CHOP-21。这一结果通过五年和十年的随访也得到了证实, R-CHOP-21方案在PFS, OS, EFS和DFS均比CHOP-21有明显的优势 (P=0.000 01, 0.007 3, 0.000 02, 0.000 31) [32]。GELA的这项研究成果也得到了由US Intergroup进行的E4494研究的证实[33], GELA的研究表明, R-CHOP方案不管是在近期缓解率 (CR) 还是在OS均表现出明显的优势[34]。 GELA对该实验的长期随访结果也表明了R-CHOP方案在EFS、PFS和OS上均较CHOP方案有明显优势[35]。 为了提高患者的疗效, 研究者将R-CHOP-14与R-CHOP-21进行了随机对照实验, 结果表明R-CHOP-21在老年患者中可取得较好的效果和较低的毒副作用[36,37]。对于进展期DLBCL患者, 大量临床研究显示, 剂量和密度的强化治疗在提高患者的PFS和OS与标准的化疗方案联合免疫制剂无明显差别, 但是却增加了治疗相关的毒性, 故标准的化疗方案联合利妥昔单抗仍是进展期DLBCL的首选方案, 利妥昔单抗的联合治疗不仅可提高近期疗效还可改善长期的预后, 目前R-CHOP方案已经是各个年龄组DLBCL患者的标准治疗方案[1]。 3. 复发和原发耐药的DLBCL的治疗:虽然随着新的药物的加入和治疗方案的调整, DLBCL的整体预后得到了很大程度的改善, 但是仍有约三分之一的患者会出现复发和原发耐药, 这也是组成DLBCL的发病率和死亡率的主要部分。 对于这部分复发和原发耐药DLBCL患者, 其治疗原则是:对于对化疗仍然敏感的患者可进行自体干细胞移植, 而对于对化疗已经耐药的患者应推荐异基因移植。 荟萃研究[38]结果表明单纯化疗 (不含美罗华) 与自体造血干细胞移植对于难治耐药性的DLBCL患者的结果相当。CORAL研究[39]随机对比了R-DHAP或R-ICE联合高剂量化疗+干细胞支持治疗复发耐药的DLBCL患者, 其有效率为63%, 完全缓解率为38%, 3年PFS分别为26%和35%, 其中接受过既往美罗华治疗的3年PFS为21%, 而既往未接受美罗华治疗的3年PFS为47% (P<0.001) 。故无论是R-DHAP联合高剂量化疗+干细胞支持治疗还是R-ICE联合高剂量化疗+干细胞支持治疗, 其3年PFS相似, 但对既往未接受过美罗华治疗的患者效果更好。 有研究表明[40], 美罗华联合吉西他滨及奥沙利铂作为不适合高剂量化疗的复发耐药的患者有积极的作用, 并且毒副作用可接受。该研究的结果表明, 这种高的有效率研究表明, 对于不适合高剂量化疗的患者, 选用R-GEMOX方案, 经过四个周期的R-Gem Ox化疗后, 其有效率为83%, 且对所有组织表型均有明显的高缓解率, 对于接受过美罗华治疗的患者, 经过八个周期的R-Gem Ox化疗后, 其有效率为65%, 该方案的2年带瘤生存率及总生存期 (中位随访28个月) 分别为43%和66%。 随着近年美罗华联合化疗作为标准一线方案的广泛应用, 对于复发的患者来说极可能会对传统的解救方案产生耐药, 所以新药及新的化疗方案的引入对于改善解救治疗方案的疗效会产生很大的作用。其中核素标记CD20单抗免疫放疗 (RIT) 是近年来发展的新方式, 常用90Y和131I。Zinzanni等[41]对60岁以上高危的DLBCL完成4周期的R-CHOP化疗方案后进行评估, 48/55>PR患者随后给予RIT, 结果显示:完全缓解率为73%, 部分缓解率为7%, 2年PFS为85%及总生存期为86%。 4. 放疗在治疗DLBCL中的作用:目前放疗在治疗DLBCL的应用仍有很多争论。放射治疗与化疗的联合方案已普遍应用于早期的DLBCL的治疗。两项随机研究表明, 巩固RT可以改善早期DLBCL患者的EFS和OS。SWOG研究是其中之一, SWOG研究结果显示早期DLBCL患者从IFRT联合三个周期的CHOP方案中获益[42]。这些结果也得到了BCCA的一项回顾性分析结果的支持[43]。 然而GELA的一项试验实验对象为老年人的IFRT联合四个疗程的CHOP化疗方案结果却与此相反, 该实验结果表明老年患者 (>60岁) 对于IFRT联合四个疗程的CHOP的方案和单独四个疗程的CHOP方案相比无明显获益[44]。 在GELA的另一项研究中, 早期DLBCL的年轻患者中单独使用ACVBP方案优于IFRT联合CHOP方案[45], 但是由于该方案的毒性增加, 并未得到广泛应用[46]。故对于化疗联合放疗具体方案的制订, 需要个体化。对于具体剂量的制定和适应证还有待于进一步研究。 六、结论DLBCL是NHL中最常见的一种, 随着诊断医学技术的进步, 人们对DLBCL的认识越来越深入, 在分类确定亚型上更加细化;在治疗上更加规范化和个体化, 联合化疗、免疫治疗及造血干细胞的移植治疗已经是治疗DLBCL的主要手段。 近年来, 随着人类对基因谱的不断认识, DLBCL的基因治疗也越来越受到人们的关注, 其某些特殊基因改变及相应的表达的特异蛋白成为靶向药物的研究热点, 这将有希望提高DLBCL的疗效和预后。 参考文献[1]沈志祥, 朱增雄.恶性淋巴瘤[M].北京:人民卫生出版社, 2011. 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