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大分子CDMO 大分子 CDMO 服务于生物药的研发与生产，相较于小分子化学药物，生物药物研发难度大、周期长，研发种类覆盖了多肽、胰岛素、重组蛋白、单克隆抗体、核酸类产品和细胞因子等，研发的集中方向主要在肿瘤、神经退化性疾病、自身免疫性疾病、冠心病等。根据 Frost & Sullivan，大分子 CDMO 是 CXO 行业中未来 5-10 年增长最快的子领域，可谓“皇冠上的钻石”。 生物药市场规模的不断扩大，是大分子CDMO 兴起的基础。根据Frost&Sullivan，2019 年全球生物药市场规模约为2867亿美元，2014-2018 年生物药市场复合增速为7.73%，高于小分子化药4.37%的增速，占全球药物市场的份额也由2014年的18.65%提升至2018年的20.64%。细分来看，引领生物药市场增长的主要是单克隆抗体和生物类似物，该细分市场2019年市场规模约为1290亿美元，占全部生物药的45%，近5 年复合增速为9.5%。 相比小分子药物，生物药更有希望成为超级重磅品种的预期，也是各药企大力投入研发的另一个核心驱动力，为大分子 CDMO 未来商业化品种放量铺平道路。 根据EvaluatePharma 的数据统计和预测，全球药品销售额 Top100 产品中，生物药占比提升明显，从 2010 年32%到2017 的49%，2024 年有望进一步提升到52%。2019 年全球销售额排名 TOP20 的药品中更是有 12 个是生物药，销售额合计占比 65%。同时根据Evaluate Pharma 预计，至2024年销售额超过百亿美元的 4 个品种中将有 3 个是单抗，销售额排名 TOP10 的产品中将有一半是生物制剂。这使得未来创新药企在生物药领域的研发意愿更强，大分子CDMO 企业承接的项目进入商业化阶段后也有望更快放量。 2019 年，全球大分子 CDMO 市场规模约为 78 亿美元，2014-2018 年 CAGR 约为20%，同期中国大分子CDMO 市场规模约为11 亿美元，2014-2018 年CAGR 高达41%，增速显著高于全球。从竞争格局看，全球大分子CDMO 龙头Lonza 市占率7.1%，药明生物市占率 5.1%为全球第三。国内方面，药明生物是绝对龙头，与第二梯队之间拉开了较大差距。近年来康龙化成、凯莱英、博腾股份等小分子 CDMO企业通过自建工厂或并购的方式逐步向大分子 CDMO 拓展，但小分子与大分子在研发流程、工艺设计等方面差别较大。药明生物先发优势明显，短期内国内仍将保持药明生物一家独大的局面。 从平台布局看，药明生物较其他海外大分子 CDMO 企业在生物药发现领域有一定优势，是少有的端到端服务于大分子研发生产的CDMO 企业。在最新的双抗和 ADC 药物领域，药明生物同样形成了领先全球的技术优势，未来有望为公司业绩提供爆发点，巩固公司行业地位： 在双抗领域，药明生物提供技术平台 WuxiBody，一体化技术平台也提供了较大的灵活性，能使用客户提供的单抗直接从双特异性抗体工程开始项目。双抗开发的难点在于提升其体内的稳定性、解决错配问题，同时保证工艺生产的稳定性。药明生物双抗技术的亮点在于其平台技术具有良好的通用性，可以通过利用 TCR 恒定区取代重链恒定区CH1 和轻链恒定区，避免重链与轻链的错配，相较于常用的 common light chain（通用轻链，CLC）等技术来说，流程更加简单和独立，研发效率更高。 在 ADC 药物领域，药明生物利用及整合内部抗体发现、毒素及偶联子开发、合成及偶联技术，为客户提供理想的先导ADC分子，其ADC 一体化服务平台可提供从早期研发到工艺放大、新药申报及临床试验样品生产的一站式服务，赋能合作伙伴在不到 18个月的时间内完成从DNA 到IND 申报工作。 小分子CDMO 尽管小分子 CDMO 行业增速低于大分子，但由于生物制剂的高价值、高利润属性及专有细胞株制造过程中的 IP 保护问题，过去十年 Top25 药企对生物制剂 API 研发生产投资超 1000 亿美元，远高于外包服务支出，外包意愿相对小分子更低。根据 Results Healthcare 估计，至2023 年，生物制剂 API 外包渗透率将由2019 年的 12%下降至11%，相应的小分子化合物 API 外包渗透率将由 2019 年的 34%提升至 2023 年的 37%，贡献CDMO 行业2019-2023 年市场规模绝对增量的50%。小分子化合物领域仍是国内CDMO企业未来角逐竞争的主战场。 对于小分子 CDMO 企业而言，D（研发）与M（产能）能力同等重要，目前国内一梯队企业包括药明康德旗下合全药业及凯莱英。准一线企业则包括博腾股份与九洲药业。奥翔药业、美诺华等从原料药CMO 向CDMO 转型的企业则有一定差距。我们以研发人员数量、研发投入两项代表 CDMO 企业研发能力，以订单数量及其中商业化订单占比、企业披露产能及 FDA 检查结果代表企业生产能力。可见凯莱英与合全药业在研发能力上遥遥领先，而订单数量及合规产能领先相对较小。 近年来，国内众多特色原料药企业向CDMO/CMO 转型，切入创新药/专利药商业化阶段打开成长空间。特色原料药企业的核心竞争力是低成本，稳定、高质量的生产供应能力，依靠丰富的工艺优化经验成为理想的医药外包生产承接企业。根据研发能力、生产能力、质量管理能力及注册能力等水平的不同，CDMO/CMO 企业可提供的服务可分为简单受托加工、普通技术转移和新技术开发和运用，提供服务层次的不同使得企业所面临的竞争环境及利润空间也存在较大差异。对于能够在满足 GMP 认证的标准前提下，为制药公司提供工艺研发及定制生产服务的 CDMO 供应商，能够获得较大的利润空间，竞争程度也相对较低。我们认为除转型较为成功的九洲药业外，应当关注具备工艺优化经验及相关技术平台的奥翔药业、美诺华、天宇股份、普洛药业等公司，注意其CDMO/CMO 业务转型带来的业绩拐点。 药物发现 药物发现是医药产业链中最前端的环节，也是技术难度和经济价值最高的环节。它以新药开发想法的产生为起点，以拟进行临床前试验并进入临床研究的活性化合物（候选药物）的确定为结束。为了发现一种新药物，通常需要筛选数以万计甚至数以亿计的化学物质，并且，随着新颖结构药物的化学合成难度增加，以及可供筛选的物质的匮乏，这一环节的成本也越来越高。2019 年，全球与我国药物发现 CRO 市场规模分别为 129亿美元与 14 亿美元，2015-2019 年CAGR 分别为10.8%与33.4%。 药物发现 CRO 通过合同的形式向制药企业提供新药研发服务、涵盖新药研发全程的不同阶段，主要负责提供建立药物筛选模型（化合物库的建立和药物筛选）、苗头/先导化合物的发现、先导化合物优化等工作。其服务流程主要如下：
目前，在药物发现领域的主要筛选方法包括传统的基于已知活性化合物的研究、高通量筛选（HTS）方法，基于结构化的药物筛选（SBDD）、基于片段化结构的筛选（FBDD）、 DNA 编码化合物库（DELT）和计算机辅助药物设计和虚拟筛选平台（CADD）等。根据2018 年在药物化学期刊Journal of Medicinal Chemistry 发表文献统计的2016-2017 年发表在该杂志上的 66 个临床候选化合物的发现策略，已知活性化合物研究以及 HTS 仍然是新药研发的主流策略，前者普遍应用于当前制药工业，后者一般只在全球大型药企公司内部使用，目前能够提供大规模（百万级）高通量筛选研发服务的 CRO 公司非常少，一般用于靶点纯化的活性蛋白或特定的可大量获取的细胞筛选。目前除 DNA 编码化合物库筛选技术仅产生数个临床药物外，其他药物发现平台技术均已有药物成功上市的案例。
在药物发现平台布局方面，以药明康德为代表的全平台布局以及以成都先导为代表的布局高壁垒、广阔前景的 DEL 库等领域的两种模式应当受到关注。药明康德在高通量筛选、基于结构的药物设计等平台等已具备较长时间开发经验，同时在 2014 与2018 年，公司分别打造PROTAC 与DEL 技术平台，一方面丰富自身平台化能力，满足更多客户需求，另一方面也可对冲项目集中于单一技术平台产生的研发进度不及预期的风险。目前药明康德是全球药物发现 CRO 龙头，众多技术平台可有效赋能中小Biotech公司，通过长尾客户战略进一步打开企业成长的天花板。
相较药明康德，成都先导专注于 DEL 库开发，并在这一利基领域形成较大优势。截止 2019 年 8 月，成都先导 DEL 库分子结构数量约 4000 亿个，对外公开的合作数量32 个，远超同期的药明康德。DEL 库利用组合化学思想，解决了NME 发现中筛选、合成效率低，以及筛选信号解读困难的问题，目前全球 20 大药企大部分已开始布局 DEL技术，具有较大发展前景。同时成都先导的DEL 库具有自主知识产权，可通过 IP 转让以及里程碑付费等方式灵活变现，后续成长潜力较大。
临床前CRO 临床前研究服务包括安全性评价研究、药代动力学、药理毒理学、动物模型等，这一阶段主要是在实验室条件下，对先导化合物进行实验室研究和活体动物研究，以观察其对目标疾病的生物活性，并为药物提供安全性、药物毒理等评估。此外临床前 CRO 企业也提供除研发外的化学合成外包生产服务，以满足临床试验需要大量药品的需求，包括药物的合成工艺、分离提纯、剂型选择、处方筛选、检验方法等内容。2019 年，全球与我国临床前 CRO 市场规模分别为 91 亿美元与 18 亿美元，2015-2019 年 CAGR 分别为7.9%与 20.3%。
临床前 CRO 市场中非临床安评研究是最大的细分市场，其包括安全药理学试验、单次给药毒性试验、重复给药毒性试验、毒代动力学试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌试验、局部毒性试验、免疫原性试验等评价试验。 其中毒性实验方案通过观察实验动物在较长时间内对药物的反应，并对实验过程采集的样品进行检测、对动物标本的病理学检查，从而获得该受试药物的毒性特征。 药代动力学实验工艺方案则是通过单次或多次给予受试动物药物，然后在一系列时间点采集受试动物的血样，检测血样中药物浓度，并对检测结果加以计算而确定该受试药物的药代动力学特征。
目前国内安评市场中主要包括三类玩家： 1、专注于非临床安全性评价的地方性研究所，比如成都华西海圻（国家成都新药安全性评价中心）和上海益诺思（国家上海新药安全评价研究中心），其国内外的认证和资质较齐全，项目经验丰富。 2、侧重于非临床安全性评价的已上市临床前 CRO 公司，如昭衍新药和美迪西。 3、综合性的临床前 CRO 公司，其非临床安全性评价的业务往往占比较小，如药明康德、康龙化成等。 由于开展安全性评价需要极强的技术专业性，同时受到严格的 GLP 法规要求，因此只能在具备 GLP 和实验动物资质的机构展开。而实验动物资质方面最权威的认证则是 AAALAC，因此上述认证资质成为国内安评企业必须通过的硬性考核。目前国内通过中国GLP 认证的安评中心共69 个，其中同时通过 FDA /OECD GLP 认证的中心仅有6 个，而以安评为主要业务的昭衍新药与美迪西认证资格最为齐全，是其顺利开展安评业务的基础和良好口碑的体现。
从事药物临床前研究活动主要通过动物实验进行，故动物房产能和实验动物的繁殖、饲养能力是考量临床前CRO 公司的第二项硬指标。以昭衍新药为例，其具有32000 平米已投入使用的动物房，动物饲养管理设施和功能实验室合计面积超 70000 平方米。同时公司苏州、广州、重庆基地仍在建设或扩产（21 年预计苏州基地额外新建 2 万平米实验房），并通过自建梧州食蟹猴基地等方式把控上游实验动物来源，进一步巩固细分龙头地位。我们认为临床前 CRO 业务相对药物发现等其他早期项目较为独立，昭衍新药深耕安评领域，其发展路径可参考 Charles River，有望通过产业链上下游延伸、参与安评项目深度与广度的拓展和海外市场开拓打开成长空间。
临床CRO 临床 CRO 是整个 CRO 行业中市场规模最大的细分领域。2019 年中国临床合同研究机构市场规模为 37 亿美元，占中国药品合同研究机构市场总额的 54.4%。据Frost & Sulliva 预计2019 年至2024 年，临床CRO 增速将达30%，高于整体CRO 市场的26.5%。按临床阶段看，III 期临床由于招募的患者数量众多，市场规模远高于其他阶段。
细分来看，中国临床CRO 最大的细分市场为临床试验运作，2019 年其市场规模达19 亿美元，占临床CRO 整体市场份额超 50%。而增速最快的细分市场则为临床试验现场管理（SMO）市场。临床 CRO 市场的驱动力除了受国内创新药研发高景气度外，也受到国际多中心临床试验的盛行。2017 年中国正式加入 ICH 后，吸引越来越多的海外药企在中国进行国际多中心临床试验，此举一方面加快海外药品进入中国市场，另一方面使海外药企可以享有中国更低的临床试验成本。中国的国际多中心临床试验数量从2015 年46 项增加至2019 年156 项，其中由中国药企发起的国际多临床试验数量由2015年的4 项，增加至 2019 年的60 项。由于临床试验较强的在岸属性，来自跨境机会的增加是临床CRO 企业业绩的另一大增长点。
竞争格局方面，全球临床CRO 行业市场集中度较高，出现了诸如 IQVIA、Covance、 PPD、LabCorp、Parexel 等行业巨头。根据 Frost & Sullivan，2019 年临床CRO 市场集中度 CR10 为 64.9%，泰格医药是唯一进入 Top10 的中国企业，全球市场份额为 0.8%。国内市场方面，泰格医药具有较大领先优势，较国内龙二药明康德已拉开差距，也是少数具有国际多中心试验服务能力的内资临床CRO 企业。 临床CRO 企业的主要竞争力来自：（1）专业及经验丰富的人才；（2）广泛的治疗领域专业知识；（3）项目管理能力；（4）对监管环境的了解；（5）高质量高效率的数统；（6）国际化服务能力；（7）综合和多元化服务提供能力；（8）广泛的服务与网点；（9）掌握先进的技术等。 泰格医药作为国内临床 CRO 龙头，已建立中国最广泛的临床试验中心网络，拥有忠实的客户群和优质的口碑，预计未来依托横向扩张有望进一步巩固其头部优势，未来中国临床CRO 市场将有望进一步向国内龙头集中。
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