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2020顶刊铁死亡研究进展与研究方法速递,请签收!

 漠藩 2021-02-25

铁死亡 (ferroptosis) 是由铁依赖性脂质过氧化作用驱动的调节性细胞死亡的一种形式。铁死亡于2012被首次提出。近几年来,以铁离子积累和脂质过氧化为特征的铁死亡被认为与肿瘤细胞死亡相关,其在肿瘤发生,发展以及耐药性方面的作用也备受关注。

顶级期刊Nature 9月份就有3篇文章报道铁死亡,包括(1)解析淋巴系统可能会保护黑色素瘤细胞免受铁死亡的影响,从而促进癌细胞转移;(2)过氧化物酶体-多不饱和醚脂-磷脂轴驱动铁死亡,进而介导肿瘤对铁死亡的敏感性,重点揭示不饱和醚磷脂(PUFA-EPLS)作为一种独特的功能性脂质类别,在细胞状态转换期间受到动态调节可能作为癌症药物靶标;(3)解析淋巴细胞使癌细胞逃避死亡,由于淋巴环境(富含油酸类脂)保护黑色素瘤细胞免受铁死亡,而血液中富含铁的环境则有助于诱导黑色素瘤细胞的铁死亡过程

图1 铁死亡调控网络快照△

此前,CELL期刊在5月份对铁死亡的研究新进展进行了总结(见图1),相信这个总结可以帮助大家带来更好、更全面的理解。铁死亡的调节包括控制关键磷脂底物的丰度,驱动其过氧化的因素,以及消除这些脂质过氧化物的因素。在铁死亡过程中,过氧化的底物是带有多不饱和酰基尾巴的磷脂(PL-PUFAs)。PL-PUFAs由ACSL4和PCATs(蓝色,左下角)等酶激活并将游离PUFAs结合到磷脂中而产生的。多不饱和脂肪酸可以从环境和饮食来源中清除,并可以通过乙酰辅酶A羧化酶(ACC)的作用,从基本的乙酰辅酶A合成。能量压力和AMPK通过抑制ACC(橙色,左下角)抑制铁死亡。一旦PL-PUFAs被掺入膜环境中,铁依赖的酶和活性铁利用分子氧(O2)进行过氧化反应,产生PL-PUFA-OH(黄色途径)。铁依赖酶包括脂氧合酶和细胞色素P450氧化还原酶(POR)。活性铁通过转铁蛋白受体1(TfR1)输入并储存在铁蛋白中。铁蛋白可以通过一种被称为吞铁蛋白的类似自噬的过程来降解,这种过程会释放不稳定的铁,并促进导致铁下垂的过氧化反应(黄色,左上角)。辐射也可以直接刺激脂质过氧化,放射治疗可能部分通过触发铁死亡发挥作用。相比之下,Prominin2通过促进含有铁蛋白结合的铁的多囊体的形成,从而将铁输出到细胞外(黄色,左上),从而抑制铁死亡。

有三种途径可以消除过氧化的PL-PUFA-OOH:Gpx4-谷胱甘肽轴、FSP1-CoQ10轴和GCH1-BH4轴。

图2 铁死亡诱导剂、抑制剂以及相关实验方法和工具△  

文中给出了诱导铁死亡的几种常见化合物、脂质和蛋白质(见铁死亡诱导剂表,见图2),以及铁死亡的抑制剂(见图2)。

好啦,铁死亡的介绍今天就到这里。

参考文献

1. Ubellacker, J., et al.,Lymph protects metastasizing melanoma cells from ferroptosis.Nature, 2020.585(7823): p. 113-118.

2. Zou, Y., et al.,Plasticity of ether lipids promotes ferroptosis susceptibility and evasion.Nature, 2020.585(7826): p. 603-608.

3. Grüner, B. and S. Fendt,Cancer cells stock up in lymph vessels to survive.Nature, 2020.585(7823): p. 36-37.

4. Hadian, K. and B. Stockwell,SnapShot: Ferroptosis.Cell, 2020.181(5): p. 1188-1188.e1.

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