论著｜早期胃癌行内镜黏膜下剥离术非治愈性切除后追加外科手术时机选择研究

通信作者：管文贤教授

通信作者：凌亭生教授

王    萌医师

刘    颂医师

【引用本文】王    萌，刘    颂，张    松，等. 早期胃癌行内镜黏膜下剥离术非治愈性切除后追加外科手术时机选择研究[J]. 中国实用外科杂志,2021,41(1):114-118.

早期胃癌行内镜黏膜下剥离术非治愈性切除后

追加外科手术时机选择研究

    王    萌a，刘    颂a，张    松b，

郑黎明a，凌亭生b，管文贤a

中国实用外科杂志,2021,41(1):114-118

 摘要 

目的    探讨早期胃癌行内镜黏膜下剥离术（ESD）非治愈性切除后追加外科手术的时机。方法    回顾性分析2011年3月至2017年3月于南京大学医学院附属鼓楼医院诊断早期胃癌行ESD非治愈性切除后90 d内追加外科根治手术90例，排除失访7例，最终纳入83例。根据追加外科手术的时间分为早期手术组（ESD后≤29 d，52例）和延迟手术组（ESD后30~90 d，31例）。比较两组病人术中出血量、手术时间、术后并发症、术后住院时间、淋巴结阳性率、胃病灶阳性率、复发率、总体存活率和无病存活率。进一步分析ESD非治愈性切除病人淋巴转移的危险因素。结果    两组病人一般资料比较，差异无统计学意义。中位随访时间64个月，两组的3年无病生存率差异无统计学意义（96.2% vs. 96.8%，P=0.884）。与早期手术组相比，延迟手术组的术中出血量减少（P=0.011）。两组的手术时间、术后住院时间、术后并发症发生率差异无统计学意义。延迟手术组的淋巴结转移率（12.9%） 高于早期手术组（5.8%），但两者比较差异无统计学意义（P=0.258）。脉管癌栓是淋巴转移的独立危险因素（OR=5.956，95%CI：0.017-0.641，P=0.015）。结论    早期胃癌ESD非治愈性切除后，延迟手术组相比早期手术组的术中出血量减少，生存预后差异无统计学意义。有脉管癌栓危险因素，根据病人的情况建议适当缩短手术等待时间。

基金项目：江苏省自然科学基金优秀青年项目（No.BK20200052）；南京市医学科技发展杰出青年项目（No.JQX17005）

作者单位：南京大学医学院附属鼓楼医院   a.普通外科   b.消化科， 江苏南京210008

通信作者：凌亭生，E-mail: [e-mail] ;管文贤，E-mail：[e-mail]

注：王萌和刘颂对本文有同等贡献，均为第一作者

近年来，内镜黏膜下剥离术（ESD）逐渐成为早期胃癌的重要治疗手段。但是，部分早期胃癌病人行ESD治疗后存在非治愈性切除情况。非治愈性切除主要包括：（1）非完全切除，包括非整块切除和（或）切缘阳性。（2）存在引起淋巴结转移风险的相关危险因素，如黏膜下侵及深度>500 μm、脉管浸润、肿瘤分化程度较差等［1］。Suzuki等［2］研究发现，在ESD非治愈性切除的早期胃癌中，追加外科手术组的5年生存率为91.0％，未追加手术组为75.5％。Jeon等［3］研究证实，对于非治愈性ESD病人，追加手术组比追加内镜治疗组和单纯观察组显示出更好的长期预后。根据已有的回顾性研究报道，对于胃癌ESD非治愈性切除术后的补救策略建议以外科手术治疗为主，但仍须结合具体的非治愈性因素及病人一般情况进行个体化治疗［4］。然而，对于ESD非治愈性切除追加手术的最佳时机目前尚无明确结论［5］。因此，本研究回顾性分析ESD非治愈性切除后追加外科手术的早期胃癌病例临床资料，比较不同时间间隔对术后恢复和病人预后的影响。

1    资料与方法

选取2011年3月至2017年3月间南京大学医学院附属鼓楼医院普通外科收治的ESD非治愈性切除后90d内追加外科手术早期胃癌病人90例，排除失访7例，最终纳入83例。根据追加手术的时间间隔分为早期手术组（ESD后≤29 d追加外科手术，52例）和延迟手术组（ESD后30~90 d追加外科手术，31例）。研究获得南京大学医学院附属鼓楼医院伦理委员会批准，所有病例均取得病人知情同意。

        纳入标准：（1）术前胃镜和病理学检查确诊为胃癌。（2）术前临床分期为T1期，行 ESD治疗。（3）ESD后病理学检查提示非治愈性切除。（4）病人知情且签署手术知情同意书，ESD后90 d内追加胃癌根治手术。

        排除标准：（1）术前有胃部肿瘤史，或复发癌、残胃癌、转移癌等。（2）ESD术中发生穿孔。（3）术前检查发现其他部位恶性肿瘤或远处器官转移。（4）术中探查发现远处转移未行胃癌根治术的。（5）随访资料不全。

        观察指标：（1）一般资料。性别、年龄、BMI、病灶位置。（2）病理学特征。病理学类型、肿瘤直径、浸润深度、脉管癌栓、ESD切缘、淋巴结转移、胃标本癌残留、病理分期。（3）手术方式。手术方法、定位方法、淋巴结清扫范围、切除范围。（4）术中观察指标。手术时间、术中出血量、是否输血、淋巴结清扫数量。（5）近期疗效指标。术后住院时间、术后近期并发症发生率。（6）远期疗效指标：术后远期并发症发生率、死亡率、复发率、3年总生存率（OS）和3年无病生存率（DFS）。对淋巴结转移的危险因素，选择“肿瘤直径、浸润深度、分化程度、脉管癌栓、水平切缘、垂直切缘、手术间隔时间、手术方式”等指标进行单因素方差分析，筛选出危险因素后再进一步采用Logistic回归进行多因素分析。

        本研究应用 SPSS 23.0软件分析数据。其中符合正态分布的计量数据记录为 均数±标准差，采用t检验；不符合正态分布的计量数据记录为 中位数（范围），采用非参数秩和检验；随访时间记录为 中位数（范围）；计数资料采用X2检验或Fisher精确检验。采用 Kaplan-Meier方法分析两组生存情况。采用Logistic回归进行多因素分析。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2    结果

共计83例病人纳入本研究，平均年龄（62.0±9.9）岁。两组病人一般资料比较见表1。两组病人年龄、性别、BMI和病灶部位比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。

        进一步比较两组病例的病理学特征，包括病理学类型、肿瘤直径、浸润深度、脉管癌栓、ESD切缘阳性、胃标本癌残留率、淋巴结转移率、病理学分期等，差异均无统计学意义（P>0.05），见表2。值得注意的是，延迟手术组的淋巴结转移率12.9%，高于早期手术组的5.8%，虽然样本量较小，差异无统计学意义，仍应当警惕延迟手术组的淋巴结转移风险。

        两组手术方式的比较见表3。在手术方法、淋巴结清扫范围、病灶定位方法以及切除范围上，两组比较差异无统计学意义。早期手术组术中出血量（192.2±118.3）mL，高于延迟手术组 （126.0±81.0）mL，两组在术中出血量上差异具有统计学意义（P=0.011）见表4。两组在手术时间（P=0.893）、术中输血例数（P=0.853）、术后住院天数（P=0.674）差异均无统计学意义，（见表4）。早期手术组的近期并发症包括消化道出血3例，腹腔出血1例，胃排空障碍3例，肺部感染3例，深静脉导管感染2例，切口感染1例，肝功能障碍1例；延迟手术组的近期并发症包括十二指肠残端漏1例，消化道出血2例，腹腔出血1例，胃排空障碍1例，肺部感染2例，切口感染1例，肝功能障碍1例。两组术后近期并发症发生率比较，差异无统计学意义（25% vs. 29%，P=0.687）。早期手术组的远期并发症包括肠梗阻5例，吻合口狭窄1例，肠功能紊乱1例；延迟手术组的远期并发症包括肠梗阻2例，吻合口狭窄1例。两组术后远期并发症发生率比较，差异无统计学意义（13.5% vs. 9.7%，P=0.608）。

        为了进一步找到最佳手术时机，根据追加手术的时间将早期手术组（52例）分为2个亚组，分别为ESD后14 d内追加手术亚组（34例）和ESD后15~29 d追加手术亚组（18例）。发现ESD后14 d内追加手术病人淋巴结转移率 5.9%（2/34），术中出血量 （176.0±69.4）mL。ESD后15~29 d追加手术病人淋巴结转移率 5.6%（1/18），术中出血量（181.6±105.4）mL。两组淋巴结转移率（P=0.962）和术中出血量（P=0.816）比较差异均无统计学意义。比较两个亚组的围手术期并发症，14 d内追加手术组并发症发生率26.5%（9/34），15~29 d内追加手术的围手术期并发症发生率27.8%（5/18），两组差异无统计学意义（P=0.920）。

        为研究淋巴结转移的相关危险因素，将淋巴结转移病人和无淋巴结转移病人进行基线资料比较，差异无统计学意义。对“肿瘤直径、浸润深度、分化程度、脉管癌栓、水平切缘、垂直切缘、手术间隔时间、手术方式”等指标进行单因素方差分析（见表5），发现脉管癌栓（P=0.0003）、垂直切缘阳性（P=0.026）是ESD非治愈性切除病人淋巴结转移的危险因素。进一步行Logistic多因素回归分析，发现脉管癌栓是独立危险因素（OR=5.956，95%CI：0.017-0.641，P=0.015）；垂直切缘并不是独立危险因素（OR=0.884，95%CI：0.059-2.700，P=0.347）。因此，脉管癌栓是早期胃癌ESD非治愈性切除病人淋巴转移的独立危险因素。

        所有病人均通过电话或门诊随访，随访截止日期为2020-04-01，中位随访时间64（27~102）个月，早期手术组中位随访时间66（29~102）个月，延迟手术组中位随访时间60（27~96）个月。早期手术组复发2例（1例纵隔颌下淋巴结转移，1例腹腔肺部转移），死亡2例（1例死于肿瘤全身转移，1例死于慢性阻塞性肺疾病）。延迟手术组复发1例（异时性复发，为ESD术后1年在胃其他部位发现新病灶），无死亡病例。两组的复发率［3.8%（2/52）vs. 3.2%（1/31），P=0.884］比较，差异无统计学意义。用 Kaplan-Meier方法分析两组生存情况（见图1）。早期手术组的3年总体生存率为96.2%,延迟手术组的3年总体生存率为100%；早期手术组3年无病生存率为96.2%，延迟手术组3年无病生存率为96.8%，两组差异无统计学意义（P=0.884）。

3    讨论

对于早期胃癌ESD治疗后行追加手术的间隔时间，相关研究较少。2014年，Kim等［6］提出ESD后1个月左右为追加外科手术的最佳时机。该研究回顾了154例ESD后追加手术的早期胃癌病人，分为≤29 d追加手术组和>29 d追加手术组。发现29 d内手术组的手术时间更长，术中出血量更多。2019年的一项研究也做了类似的分组［7］。随访时间（41.98±21.23）个月，发现延迟手术组的手术时间更短，术后住院时间也更短，5年生存率（99%）高于早期手术组（92%），但两者比较差异无统计学意义。基于既往研究的推荐和病人例数的分布，同时考虑到ESD后3个月是第一次常规内镜复查时间，所以，本研究选择了≤29 d追加手术和30~90 d追加手术这两组病例。两组之间仅术中出血量差异有统计学意义（P=0.011），其他指标差异均无统计学意义。提示延迟手术可能减少术中出血。

        有研究结果显示，ESD导致的溃疡通常在ESD术后4~8周处于愈合或瘢痕形成阶段［8］。笔者推测这可能是延迟手术组术中出血量减少的原因。ESD引起的炎症和溃疡会导致胃壁局部组织炎症水肿、病灶周围淋巴结肿大，炎症反应会在1~2周以后达到高峰，1个月后开始缓解。在分离组织和清扫淋巴结过程中，出血可能会增加。这使得早期手术（4周内）比4周以后的手术更困难。经过1个月的炎症吸收，淋巴结和胃周组织的炎症水肿明显改善，这时再进行根治手术出血会明显减少。本研究中，我们将ESD后2周内追加手术的病人和2~4周追加手术的病人也做了比较，发现两组在术中出血量、淋巴结转移率方面均差异无统计学意义。对于更早期（7 d内）追加手术是否能减少术中出血，目前尚不清楚。由于本研究中这部分病人的样本量太小，无法进行统计学分析，有待进一步大样本多中心研究。在本研究中，早期手术组开放手术的比例较高（78.8%），延迟手术组的开放手术比例较低（64.5%），虽然比较差异无统计学意义（P=0.114），但有可能带来选择偏倚。近年来，随着腹腔镜和机器人手术技术水平的提高，早期胃癌追加手术方式已转变为腹腔镜手术为主，而腹腔镜手术有利于减少术中出血。

        本研究中，笔者注意到延迟手术组的淋巴结阳性率（12.9%）高于早期手术组的（5.8%），虽然两者比较差异均无统计学意义，但仍需警惕延迟手术带来的淋巴结转移风险。在延迟手术组中，发现1例病人术后病理学检查IIA（T1b，N2，M0）期,小弯侧3枚淋巴结转移，术后接受了6周期化疗。而在早期手术组中，淋巴结转移病人的阳性淋巴结数目均为1枚。对于这类IIA期的胃癌病人，早期手术有可能会降低N分期、减少淋巴结远处转移的风险。Waku 等［9］发现，ESD非治愈切除追加外科手术后复发的独立危险因素是淋巴结转移（HR 32.47，P<0.001）和血管浸润（HR 4.75，P=0.014）。2019年的一项Meta分析结果发现，早期胃癌淋巴结转移与肿瘤直径（>3 cm）、肿瘤类型、浸润深度（> SM1）、淋巴管浸润和垂直切缘阳性密切相关［10］。本研究通过Logistic回归分析证实脉管癌栓是淋巴结转移的独立危险因素。因此，建议有脉管癌栓危险因素，根据病人的情况适当缩短手术等待时间。

        在早期胃癌手术中，病灶定位一直是难点。特别是延迟手术时ESD创面已愈合，存在肿瘤定位困难的可能性。本研究在临床资料中加入了两组定位方法的比较，定位方法包括术前内镜纳米碳定位、术中内镜吲哚菁绿（ICG）定位和术前内镜钛夹定位。发现两组定位方法比较差异无统计学意义，但延迟手术组术前定位的比例（61.3%）要高于早期手术组（44.2%）。值得注意的是，延迟手术组的胃标本癌残留率高于早期手术组，但差异无统计学意义（38.7% vs. 23.1%，P=0.129）。延迟手术导致胃标本癌残留率升高的可能原因包括：（1）ESD术后早期创面边缘由于热灼伤效应，残留癌细胞不易检出。（2）手术延迟期间残留癌细胞局部增殖。Lee等［11］对28例内镜非治愈性切除后追加外科手术的病人进行了分析，水平切缘阳性以及垂直切缘阳性病人的癌细胞残存率分别为25.0%和33.3%。该研究认为，垂直切缘阳性的病人癌细胞残留率及淋巴结转移率高，需要追加外科手术；水平切缘阳性的病人，癌细胞残留率及淋巴转移率较低，若病人拒绝或者因身体条件不允许，可以考虑密切随访。在本研究中，垂直切缘阳性和水平切缘阳性的癌残留率均为25%，但因为样本量小，无法做相关危险度的统计学分析。

        虽然延迟手术组和早期手术组在肿瘤预后方面没有显著差异，仍应当考虑病人在等待手术过程中的焦虑心理以及这种焦虑状态对生活质量的影响。Choi等［12］研究结果发现，与手术组相比，ESD组病人对癌症复发评分的担忧明显更高。我们认为，追加手术时机的选择既要考虑淋巴结转移和术中出血的风险，也应尊重病人的意愿。从本研究数据来看，尽管早期手术的出血会有增多，但平均数仅增多约70 mL，相对疾病进展淋巴结转移来看，这些风险是值得的。因此，仍建议有淋巴结转移高危因素的病人选择早期手术。

        2018年第五版日本《胃癌治疗指南》将ESD根治性评价中“治愈/非治愈性切除”的表达更新为“内镜根治度（eCura）” ［13］。内镜根治度C2（eCuraC-2）时，原则上应追加外科切除［14］。本研究中因为回顾性病例手术时间均在eCura概念提出之前，因此沿用了非治愈性切除的定义。值得关注的是eCura C 病人在选择是否追加手术及手术时机等方面尚存争议 ［15］。李子禹等［13］认为，内镜根治度对于淋巴结转移率有一定预测意义，对eCuraC-2病人追加手术是可行的，但其特异度很低（20%），仍需要探索并纳入其他预测因素以减少不必要的手术。Hatta等［16］提出eCura评分系统，分为低危（0～1分）、中危（2～4分）、高危（5～7分）。低危组可采用密切随访，高危组淋巴结转移率高达22.7%，建议追加外科手术。本研究中，大部分ESD术后病理学检查没有区分淋巴管浸润和血管浸润，而是以“脉管癌栓”进行描述，因此，无法进行准确的eCura评分，这是本研究的一个不足之处。本研究的另一个不足之处在于样本量较少，观察时间<5年，可能影响试验结果的准确性，有待前瞻性的多中心大样本随机对照研究。此外，尽管很罕见，仍须注意ESD穿孔导致癌细胞腹膜种植播散的可能性［17］。早期胃癌ESD穿孔后何时追加外科手术，也有待进一步研究。

参考文献

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（2020-09-01收稿    2020-12-17修回）