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2019年2月22日，美国食品和药物管理局批准了三氟尿嘧啶/ tipiracil片剂（LONSURF，Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd。） - 三氟尿苷（一种核苷代谢抑制剂）和tipiracil（一种胸苷磷酸化酶抑制剂）的固定组合 - 用于成人患者转移性胃或胃食管连接（GEJ）腺癌，先前用至少两种化学疗法治疗，包括氟嘧啶，铂，紫杉烷或伊立替康，以及合适的HER2 / neu靶向治疗。 批准基于TAGS（NCT02500043），这是一项国际性，随机，双盲，安慰剂对照试验，对507例转移性胃癌或GEJ腺癌患者进行了至少两次化疗前的治疗。患者按2：1随机分组接受Lonsurf（n = 337）35 mg每平方米每日两次，每次28天，每天28至8天，最佳支持治疗（BSC）或匹配安慰剂（n = 170） ）与BSC直至疾病进展或不可接受的毒性。 患者的中位年龄为63岁; 73％是男性; 70％为白人，16％为亚洲人; 38％的东部肿瘤协作组的表现状态为0; 71％患有胃肿瘤，29％患有胃食管连接肿瘤，2名患者患有胃/胃食管连接肿瘤。所有患者均接受铂类化疗，99％接受氟嘧啶治疗，91％接受紫杉烷治疗，55％接受伊立替康治疗，33％接受ramucirumab治疗。 HER2状态为阴性62％，阳性19％，20％患者未知。在94例HER2阳性肿瘤患者中，89％接受了抗HER2治疗。 三氟尿嘧啶/ tipiracil组的中位总生存期为5.7个月，安慰剂组为3.6个月（风险比[HR] = 0.69，P = .0006）。无进展生存事件发生率为85％对92％的患者（HR = 0.56，P <.0001）。
该试剂由基于胸苷的核苷类似物三氟尿苷和胸苷磷酸化酶抑制剂tipiracil组成。Tipiracil通过胸苷磷酸化酶抑制其代谢来增加三氟尿嘧啶的暴露。 摄入癌细胞后，将三氟尿苷掺入DNA中，干扰DNA合成并抑制细胞增殖。三氟尿苷/ tipiracil对小鼠中的KRAS野生型和突变型结肠直肠癌异种移植物显示出抗肿瘤活性。 应在每个周期的第15天之前和之后获得完整的血细胞计数。在绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1,500每立方毫米或发热性中性粒细胞减少症得到解决之前，不应开始治疗周期; 血小板≥75,000每立方毫米 ; 并且3级或4级非血液学不良反应被分解为0级或1级。 在治疗周期内，应保留以下治疗：ANC <500 每立方毫米或发热性中性粒细胞减少症; 血小板<50,000每立方毫米 ; 3级或4级非血液学不良反应。恢复后，如果发生：发热性中性粒细胞减少症，单纯性4级中性粒细胞减少症（已恢复至≥1,500每立方毫米）或血小板减少症（已恢复至≥75,000每立方毫米））导致下一个周期开始延迟超过1周，可以在从先前剂量水平减少5mg每平方米后恢复治疗。 最常见的不良事件或在三氟尿苷/ tipiracil的临床试验中观察到的实验室异常（≥10％）已经贫血，粒细胞减少，疲劳/虚弱，恶心，血小板减少，食欲降低，腹泻，呕吐，发热。 在TAGS试验中，与安慰剂组相比，接受三氟尿嘧啶/ tipiracil发生率高于安慰剂组的患者中任何等级（≥10％发生率）的最常见不良事件或实验室异常是中性粒细胞减少症（66％vs 4％），贫血症（63 ％vs 38％），恶心（37％vs 32％），食欲下降（34％vs 31％），血小板减少症（34％vs 9％），呕吐（25％vs 20％）和腹泻（23％vs 14 ％）。任何等级的感染发生率分别为23％和16％。 三氟尿嘧啶 - tipiracil组最常见的3级或4级不良事件包括中性粒细胞减少（38％vs 0％），贫血（19％vs 7％），食欲减退（9％vs 7％）和血小板减少症（6％vs 0％）。肺栓塞发生率为3.1％，而1.8％的患者发生肺栓塞。不良事件导致11％的患者减少三氟尿嘧啶/ tipiracil剂量（最常见的原因是中性粒细胞减少，贫血，发热性中性粒细胞减少和腹泻），停药率为13％。 据报道，在亚洲的临床研究和临床实践环境中，大约7,000名接触三氟尿嘧啶/ tipiracil的患者中有15名患者（0.2％）发生间质性肺病，其中包括3名致命病例。 三氟尿苷/
tipiracil带有严重骨髓抑制和胚胎毒性的警告/预防措施。应建议患者在三氟尿嘧啶/ tipiracil治疗期间不要进行母乳喂养。 参考资料 |
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