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中华神经科杂志 作者：崔东清 左瑶 刘燕霞 胡丽萍 王胜军 王翠兰 曹丽丽 仅供学习交流，转载请注明出处！ 髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）位于中枢神经系统少突胶质细胞和髓鞘最外层，具有很强的免疫原性，在炎性脱髓鞘疾病中可能成为自身免疫抗体和细胞免疫反应的靶点。MOG抗体的功能目前尚未完全明确，但已经表明其可以在体外诱导和增强脱髓鞘。近年来发现，MOG抗体可以出现在多种获得性中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病中，如水通道蛋白4（AQP4）抗体阴性的视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）、视神经炎、横贯性脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎（ADEM）等。也可以在非典型获得性中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病中检测到，如少见临床孤立综合征。近年来还发现MOG抗体相关皮质脑炎，扩展了MOG抗体相关疾病的范围。MOG抗体相关中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病现被认为是具有特定临床特征的疾病实体，其临床表现与其他类型中枢神经脱髓鞘疾病的表现有一定相似，但也有其不同之处。血清及脑脊液中MOG抗体的检测对该疾病的诊断具有一定价值。我们探究我国MOG抗体相关疾病患者的临床及影像学特点，以期为该疾病的早期诊治提供帮助。收集2017年1月至2019年6月山东大学齐鲁医院神经内科门诊就诊和住院的MOG抗体相关疾病患者22例。纳入标准：所有患者血清MOG抗体检测均呈阳性；排除标准：排除血清AQP4抗体阳性或MOG抗体阴性的相关脱髓鞘疾病。本研究为回顾性病例系列研究，且在所有患者知情同意后进行，符合《赫尔辛基宣言》的基本原则。回顾性分析22例患者的一般资料、临床表现、辅助检查、治疗、转归及预后。采用面对面随访、电话随访及再入院等方式详细询问并总结所有患者的临床及影像学特点。所有患者均行磁共振检查，成像序列包括T1加权像、T2加权像、液体衰减反转恢复序列（FLAIR）、弥散加权成像（DWI）。仪器采用美国GE公司的Signa 3.0超导型磁共振扫描仪。所有患者的首次MOG抗体检测均于发病1个月之内、免疫治疗前完成。采用基于细胞的免疫荧光检测方法。22例患者均行血MOG抗体及AQP4抗体检测，同时送检血样检测IgG寡克隆区带、红细胞沉降率、抗核抗体、抗线粒体抗体、抗双链DNA抗体、甲状腺相关抗体等。14例患者行腰椎穿刺，送检脑脊液MOG抗体及AQP4抗体，同时测脑脊液压力、脑脊液常规、生化、细胞学、IgG寡克隆区带。9例患者存在视神经症状，其中8例患者行视觉诱发电位（VEP）检查。2例患者行冷热水试验、前庭肌源性诱发电位（VEMPS）等前庭功能相关检查。采用SPSS 22.0统计学软件对数据进行统计学分析。使用Shapiro-Wilk检验测试数据分布的正态性。符合正态分布的数据用均数±标准差（ ±s）表示，计数资料以百分比（%）表示。22例患者中男性13例，女性9例，男女比例为13∶9，年龄17~62岁，平均年龄38.5岁，发病年龄（37.8±15.7）岁。MOG抗体相关疾病有多种表现形式，详见图1。
在22例患者中，9例患者存在视神经炎症状，表现为视物模糊、视野缺损、眼球转动时疼痛、视力下降，视力损伤进展较快。10例患者存在脊髓炎症状，表现为肢体无力、麻木、感觉异常、大小便障碍。1例ADEM表现为较为严重的脑干脑炎及脊髓炎症状，其主要特点为感冒后3 d出现发热、言语不清，继而出现双下肢无力、意识障碍，呈进行性加重，进而出现呼吸功能障碍、电解质紊乱，病情较重。2例皮质脑炎患者均表现为头痛、反复癫痫发作。2例前庭神经元炎患者表现为眩晕、眼球震颤、行走不稳。所有患者均行磁共振检查。具体见表1、图2。8例行视神经MRI，5例可见视神经受累病灶，受累视神经增粗、肿胀，增强扫描可见纵向强化。12例行脊髓MRI，4例无异常，1例表现为单发长节段（≥3个脊髓节段）脊髓病变，7例表现为多发长、短节段病灶，病灶长度累及2~5个脊髓节段不等。5例累及颈髓，6例累及胸髓，1例累及腰髓，轴位上病灶多位于脊髓中央。20例患者行头颅MRI检查，13例患者存在颅内病变，病灶形态多样，多呈斑片状、点片状分布，边界清晰或模糊，呈长T2信号，部分病灶呈斑点状、条片状强化。可累及基底节、丘脑、放射冠区、额顶颞叶、双侧大脑白质区、脑干等部位；其中6例累及脑干，1例累及小脑半球。表现为ADEM的患者大脑白质、脑干、脊髓可见多发不规则病灶。皮质脑炎患者表现为局部脑沟变浅，皮质肿胀。表1髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病的视神经、脊髓和颅脑磁共振成像特点 
图2 髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病的磁共振成像（MRI）影像学表现。A：视神经强化MRI示双侧视神经眶内段受累，可见纵向强化（箭头）；B：皮质脑炎患者T2液体衰减反转恢复序列（FLAIR）像可见右侧额顶叶呈略高信号改变，脑沟变浅，皮质肿胀（箭头）；C、D：急性播散性脑脊髓膜炎（ADEM）患者T2 FLAIR可见大脑及脑干可见多发脱髓鞘病灶（箭头）；E~G：ADEM患者脊髓MRI示C4~C5、T9~T12椎体水平脊髓内见长T2信号，局部脊髓略肿胀（E、F，箭头），脊髓横断面病灶位于脊髓中央，呈'H'型表现（G，箭头）；H：髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病颅脑病灶呈ADEM样表现，T2 FLAIR可见多发高信号病灶，以丘脑及基底节为著。 14例患者行腰椎穿刺，脑脊液外观均为无色清亮，其中5例急性期脑脊液压力稍增高，9例白细胞不同程度升高，葡萄糖及氯化物正常，9例蛋白轻度升高。所有患者血MOG抗体均为阳性，而AQP4抗体均阴性；14例行脑脊液抗体检测的患者中，10例MOG抗体阳性，所有AQP4抗体均阴性。血及脑脊液中IgG寡克隆区带均阴性。11例患者红细胞沉降率稍微增快，但均已排除其他系统性自身免疫性疾病。8例患者行VEP，其中6例患者明确异常，表现为受累侧P100潜伏期延长，波幅下降；1例表现为可疑异常。2例患者冷热水试验异常，VEMPS下降。在22例患者中，20例于急性期接受大剂量激素冲击治疗（15~20mg·kg-1·d-1，连用3~5d）。16例患者症状明显缓解。缓解期口服泼尼松治疗（1 mg·kg-1·d-1），据症状改善及血MOG抗体滴度情况缓慢减量（每1~2周减5~10mg），直至停药，总疗程3~6个月。4例对激素欠敏感患者，加用人免疫球蛋白（IVIG，0.4g·kg-1·d-1，连用5d）。2例病情较轻者给予口服激素治疗，症状可缓解。随访22例患者，7例复发，其中3例患者再次行大剂量激素冲击治疗，4例加用免疫抑制剂，均可控制病情进展。大部分患者预后良好，未遗留明显神经功能障碍。MOG抗体相关炎性脱髓鞘疾病可以代表一个独立的疾病实体。这类疾病的临床和影像学表现与其他类型中枢神经系统脱髓鞘疾病有一定重叠，但仍有其不同之处。随着国内外研究及诊断方法的不断进步，对MOG抗体相关疾病的认识越来越多，但目前仍无相关的诊断和治疗标准。所以我们回顾性分析并总结其临床及影像学特点，以期为该疾病的早期诊治提供帮助。有研究表明，欧美国家报道中该病以女性多见，男女比例约为1:2.8，发病年龄从4~60岁不等，中位发病年龄为31岁。也有研究发现，在MOG抗体阳性病例中，男性和高加索人群占优势。本研究回顾性分析了22例MOG抗体相关疾病患者的临床资料，发现其发病年龄从17~62岁不等，中位发病年龄为35.5岁，男女比例约为13∶9，似乎男性更常见。由于在亚洲人群中缺乏相关的流行病学报道，故仍需扩大样本量继续研究。我们收集的MOG抗体相关疾病表型较多，包括AQP4阴性的NMOSD、视神经炎、横贯性脊髓炎、ADEM、皮质脑炎，其中有2例表型无法归类，根据特点符合前庭神经元炎诊断。最多见的表型为AQP4抗体阴性的NMOSD，与Jarius等]发表的欧洲多中心研究相符。MOG抗体相关疾病较易发生视神经炎，且以视神经前段为最易受累部位，表现为长节段视神经炎。本研究中9例患者均有不同程度的视力下降，2例有视野缺损，2例表现为眼球转动时疼痛；5例行眼底照相显示4例患者存在视乳头水肿，2例视神经萎缩。进一步证实了Jarius等及Zhou等的研究结论。8例行视神经MRI的患者中，5例可见受累视神经增粗、肿胀，累及视神经长度多超过全长的一半，增强扫描可见纵向强化。有报道称MOG抗体相关视神经炎患者VEP主要表现为P100潜伏期延长。本研究中7例患者行VEP，6例表现为受累侧P100潜伏期延长，波幅下降，提示视神经受累。1例表现为可疑异常。由此可见视神经VEP似乎比MRI更敏感。MOG抗体相关疾病患者的脊髓病灶长度多为2~5个椎体节段，且以不连续短节段（<3个脊髓节段）为特征性表现之一。较易累及脊髓下段，故括约肌功能障碍较为常见，少部分患者会遗留有膀胱、肠道功能障碍。本研究中患者多表现为长短节段均有的多发节段病灶，且以长节段受累为主。病灶多位于胸髓，仅1例累及腰髓，与既往研究较易累及脊髓下段不符，考虑与病例数较少、随访时间短有关。22例患者中约半数患者存在小便障碍。2例患者虽表现为脊髓炎症状，但MRI未发现相应病灶，临床中也可见脊髓MRI有脱髓鞘病灶，而无相应临床表现的患者。故有相应脊髓表现的患者即使未见脊髓病灶，也应注意排查此类疾病。本研究中13例患者存在颅内病灶，形态多样，多类似于ADEM样改变，部分表现为非特异性点片状病灶，与Kim等的研究相符。MOG抗体相关疾病的视神经与脊髓常同时受累，初次发病表现为长节段脊髓炎的患者，合并视神经炎的可能性更大，故需密切关注目前只表现为脊髓炎的患者有无视神经损伤。部分ADEM患者血清中可检测到MOG抗体，以儿童更为常见，亦可发生于成人（9%）。儿童ADEM多呈单相病程，预后相对较好。Ketelslegers等的研究发现成人病死率（12%）远高于儿童病死率（1%），且很少能完全康复。本研究中1例成年ADEM患者表现为较为严重的脑干脑炎和脊髓炎。该患者经过积极治疗后恢复较快，但仍遗留神经功能缺损症状。该表现类型临床症状较重，可危及生命，提示在临床工作中应受到高度重视，及时诊治。有报道称皮质脑炎也成为MOG抗体相关疾病的特征性表现，多表现为伴或不伴脑病的癫痫发作。本研究中皮质脑炎患者以头痛、癫痫发作为特点。自身免疫性脑炎相关抗体检测，如抗N-甲基-d-天冬氨酸受体抗体、抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异 唑丙酸受体抗体等均为阴性。癫痫发作可能与脑内存在相关炎性皮质脑损伤有关。头颅MRI示T2 FLAIR序列呈高信号改变，皮质肿胀，DWI等序列均未见明显异常信号。需要与癫痫导致的颅脑MRI表现区分。癫痫所致水肿常位于皮质或皮质下、海马、基底神经节、白质等部位，且由于细胞毒性水肿在DWI序列较易看到。脑脊液检测符合炎性改变。由此可进一步排除癫痫所致。给予抗癫痫药物合并大剂量激素治疗后恢复较快，复查头颅MRI皮质肿胀消失，对2例患者随访至今未再有复发。由此可见MOG抗体相关皮质脑炎预后较好，与既往报道相符。皮质脑炎已被列入MOG抗体相关疾病的重要临床表型，但国内外报道例数较少，仍需进一步研究。有研究统计脑干受累者约占30%，可表现为共济失调、眼肌麻痹、顽固性呃逆等症状，脑神经受累可以表现为听力下降、眩晕、动眼神经麻痹、构音困难等症状。2例脑神经受累者表现为前庭神经元炎，症状均为眩晕、眼震、行走不稳。前庭功能相关检查示冷热水试验异常，VEMPS下降。考虑为前庭神经脱髓鞘所致，经激素及前庭康复治疗，预后较好。尚未见有关报道，仍需进一步随访及研究。MOG抗体相关疾病脑脊液化验可有不同程度的白细胞及蛋白升高。检测血中抗核抗体、抗线粒体抗体、抗双链DNA抗体、甲状腺相关抗体等抗体均阴性，提示MOG抗体相关疾病较少合并其他自身免疫性抗体。所有患者血清检测MOG抗体均阳性。14例患者行脑脊液MOG抗体检测，4例阴性。考虑MOG-IgG主要于鞘外产生，通过血脑屏障或血脑脊液屏障进入脑脊液中，故脑脊液中滴度较血清低。提示血清中MOG抗体的检测比脑脊液中检测更敏感。有报道称MOG抗体红细胞沉降率较快，本研究显示约半数患者红细胞沉降率升高，已排除其他自身免疫性疾病，进一步提示MOG抗体相关疾病为自身免疫性疾病。MOG抗体相关疾病的治疗主要来自AQP4阳性的NMOSD。多于急性期行大剂量激素治疗，预后较好。部分对激素反应不敏感者可加用免疫球蛋白，两者效果均不明显者可选用血浆置换或免疫吸附治疗。有报道称少部分患者可遗留永久性神经功能缺损症状，多为首次发病时遗留，故早期诊治尤为重要。有研究对MOG抗体相关疾病患者进行长期随访，发现其多为复发性病程。本研究中随访22例患者，7例复发，复发率为31.8%，多数呈单相病程，与有关报道不符。考虑因本研究随访时间较短，对于复发率存在一定局限性，仍需继续随访复发情况。对7例复发患者给予重新大剂量激素冲击或加用免疫抑制剂，大部分可控制疾病进展，部分遗留神经功能缺损症状。其中4例复发患者血清MOG抗体滴度为1:32~1:320，提示MOG抗体滴度和持续时间与疾病严重程度相关，若持续存在或滴度升高，预示疾病复发可能性较大。故应在接下来的继续随访中定期复查患者血中MOG抗体滴度，指导治疗。综上所述，MOG抗体相关疾病包括多种表现形式，以AQP4阴性的NMOSD表现最常见，也可表现为孤立脑神经受累、横贯性脊髓炎、ADEM、皮质脑炎等。较易累及视神经，表现为长节段受累。脊髓病灶多累及胸髓，也可累及脊髓下段。表现为长、短节段均累及，可不连续，但以长节段受累为主。颅脑内病灶多类似于ADEM样改变，表现为不同程度神经功能缺损症状。急性期大剂量激素冲击治疗后，大多数患者预后较好，但部分患者仍有复发。
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