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这两年奇点糕有一种感觉，就是身边所有人不管男女老少，都对“肥胖”两个字如临大敌，几乎大家都在想办法让自己瘦一点，远离各种与胖相关的健康风险。 不过在现实生活中，一些体型偏胖的人反而相当健康，而与肥胖高度相关的心血管疾病、糖尿病、高血压，也同样会出现在很多体型偏瘦的人身上。从人群整体来说，“健康的胖子”概念成不成立还有很大争议，但健康的个体肯定会有。 而这些幸运儿们，可能就得感谢自己的基因啦。近期在《自然·代谢》上，一篇最新分析就揭示了62个与体脂更高，但心血管代谢疾病风险更低有关的基因位点。“胖而无病”的奥秘和未来的治疗方法，可能就藏在这些基因当中[1]。 藏在DNA里的奥秘还有很多很多 （图片来源：Pixabay） 肥胖本来就是席卷全球的“大流行病”，而新冠疫情这一年多，各种封闭管控和不健康的饮食习惯，又让全球范围内的肥胖率继续攀升，所以经常能在媒体上看到专家大声疾呼，号召大家尽量运动，来抵消掉“疫情肥”的影响。 不过根据美国1999-2004年国家健康与营养调查（NHANS）的结果，23.5%体重正常的人存在血糖、血脂、血压等代谢指标方面的异常，而31.7%的肥胖人群不存在代谢异常[2]，这说明肥胖对代谢的影响很复杂，一些人真就可能不受影响。 在实验室里去做机制和通路研究，是这道谜题的一种解题思路，但还有科学家在从基因组分析的角度解题。开展本次分析的研究团队，就曾在2011年发现一个与高体脂含量、低心血管代谢风险有关的基因位点[3]。 当时报告的基因位点与体脂分布有关，携带者的体脂总含量虽然更高，但更多是以皮下脂肪的形式存在，而不是对代谢有负面影响的内脏组织脂肪（VAT），所以整体代谢状况更健康。此后又有一些研究，报告了作用类似的基因位点[4]。 脂肪去到该去的地方，才是代谢健康的关键 （图片来源：Pixabay） 所以在这次的分析里，研究团队直接在全基因组关联研究（GWAS）层面开展了Meta分析，汇总了11个公开GWAS数据库的资料，这些数据库纳入的样本量在5-33万人之间，所以信息量非常庞大。 而研究团队设定的搜索标准，是与更高的体脂含量有关，但同时又在胆固醇、血压、血脂、血糖、冠心病和糖尿病等任意一项代谢指标或疾病方面，与更低风险有关的基因位点，符合这一标准的位点总共有62个，其中37个是首次发现。 研究者又使用英国生物库（UK Biobank）进行验证，确认62个位点中有55个与高体脂、低心血管代谢风险有显著相关性，其中一些位点甚至对≥2个代谢指标或疾病有保护作用，接下来就该看看这些位点具体的分布和影响了。 62个基因位点可以分为三组，第一组是有“多重代谢保护作用”的位点，其中7个与更好的体脂分布状况有关；第二组则是与“好胆固醇”HDL-C较高、LDL-C和甘油三酯更低有关；第三组则主要与体重指数高、空腹血糖和收缩压更低有关。 配图3 进一步分析显示，这62个基因位点也与人体脂肪细胞内基因表达有变化的位点高度重合，所以很可能是通过影响脂肪细胞的生物学行为发挥作用，比如能量代谢和氧化还原、胰岛素-血糖信号通路、白色脂肪棕色化和慢性炎症等等。 其中11个基因位点被建议优先分析，比如PPARG、PIK3R1，以及大名鼎鼎的MTOR等。研究团队在论文中表示，既往报告的高体脂、低心血管代谢风险位点总共有59个，再加上分析内首次发现的37个，可以好好找一波治疗位点了。 如果将来有一个位点，能实现“纯吃药就减肥”的梦想，奇点糕和各位读者绝对把药物买爆啊，毕竟以很多人现在的生活节奏，抽出时间迈开腿实在不容易，管控饮食有时也有心无力，就只能指望省心省力的神药实现目标啦。 参考资料： 1.Huang L O, Rauch A, Mazzaferro E, et al. Genome-wide discovery of genetic loci that uncouple excess adiposity from its comorbidities[J]. Nature Metabolism, 2021, 3(2): 228-243. 2.Wildman R P, Muntner P, Reynolds K, et al. The obese without cardiometabolic risk factor clustering and the normal weight with cardiometabolic risk factor clustering: prevalence and correlates of 2 phenotypes among the US population (NHANES 1999-2004)[J]. Archives of Internal Medicine, 2008, 168(15): 1617-1624. 3.Kilpeläinen T O, Zillikens M C, Stančákova A, et al. Genetic variation near IRS1 associates with reduced adiposity and an impaired metabolic profile[J]. Nature Genetics, 2011, 43(8): 753-760. 4.Lu Y, Day F R, Gustafsson S, et al. New loci for body fat percentage reveal link between adiposity and cardiometabolic disease risk[J]. Nature Communications, 2016, 7(1): 1-15. 头图来源：Pixabay |
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