接种疫苗后发生川崎病？巧合还是必然

2015 年，我国学者曾在 Human Vaccines & Immunotherapeutics 杂志中报道了国内第一例同时接种轮状病毒和甲型肝炎疫苗后发生川崎病的案例。这是一个既往体健的 20 月龄女童，出生后按计划前后接种了乙型肝炎、卡介苗等 24 剂疫苗均相安无事。直至 2014 年 6 月同时接种了第 1 剂甲型肝炎疫苗和第 2 剂轮状病毒后发生持续发热、皮疹、结膜炎和咽部充血、唇部皲裂、草莓舌等川崎病的典型表现 [1]。

2018 年，韩国学者也在 BIOMEDICAL REPORTS 杂志中报道了一例接种流感疫苗 24 小时后出现高热、双手红肿和双侧非化脓性结膜炎、唇部皲裂、草莓舌、卡疤红斑的 18 月龄男婴，最终诊断为川崎病 [2]。

似乎每隔一段时间，各种疫苗接种后发生川崎病的新闻或个案就会犹如阵痛般引发家长的惶恐，例如 2017～2018 年间就有数篇出自家长之手且被疯狂转发而引起广泛关注的微信文章。

随着时间的推移，关于疫苗接种与川崎病关系的医学研究证据也不断推陈出新。那么，儿童疫苗接种与川崎病之间究竟是一种碰巧式的「实属巧合」，还是存在因果关系的「理所必然」呢？

轮状病毒疫苗

轮状病毒是全世界婴幼儿严重腹泻的主要原因，尤其是发展中国家。2019 年一项纳入 164434 名儿童的系统综述和荟萃分析显示，在接种轮状病毒疫苗的儿童中，川崎病的预计发病率很低（24/10 万），1 价和 5 价轮状病毒疫苗的不良反应发生率无显著差异，接种轮状病毒疫苗与川崎病的风险无关 [3]。

2020 年台湾学者发表了一项纳入 567726 例 1 岁以内婴儿的研究，其中涉及 562675 剂 5 价轮状病毒疫苗和 669425 剂 1 价轮状病毒疫苗，这些婴儿接种疫苗后共发生 2079 例川崎病，接种第 2 剂 5 价疫苗后第 3 周以及接种第 1 剂 1 价疫苗后第 4 周的发病风险稍增加，但轮状病毒疫苗与川崎病的延迟发病风险仍需进一步的研究证实 [4]。

肺炎球菌结合疫苗

肺炎球菌结合疫苗（PCV）接种计划大大降低了肺炎链球性肺炎、菌血症和脑膜炎的发生率，尤其是在发达国家。2019 年 Yung CF 等发表了一项针对新加坡某医院 2010～2014 年间 288 例因川崎病住院的 2 岁以下儿童的研究，结果显示共有 21 例川崎病儿童（60% 为不完全性川崎病）的发病时间是在接种 13 价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）后 28 天内。尽管在接种第 1 剂 PCV13 与完全性川崎病之间存在显著相关性（风险升高 2 倍以上），整体而言，接种 PCV13 疫苗后发生川崎病的风险未增加 [5]。

此外，2019 年美国发表的另一项涉及超过 600 万剂 PCV13 疫苗接种和 87 例 2 岁以下川崎病儿童的研究，无证据表明接种 PCV13 疫苗与接种后 4 周内或者 4 周后发生川崎病之间存在关联 [6]。

卡介苗

卡介苗普种计划对降低结核病具有十分重要的意义。由于芬兰在 2006 年 9 月 1 日开始取消强制性卡介苗普种计划，这一举措也为研究卡介苗接种与川崎病的关系提供了新的思路，即可对比 2006 年 9 月停止接种卡介苗前后的川崎病发病率。

实际上，这一设计思路已被付诸行动，且其研究成果已在 2020 年被发表于 Acta Paediatr 杂志中。这项研究纳入 1996 年 1 月 1 日至 2006 年 8 月 30 日期间（卡介苗接种时代）出生的 612433 名儿童，以及 2006 年 9 月 1 日至 2016 年 12 月 31 日期间（卡介苗接种时代之后）出生的 604163 名儿童，结果显示，停止接种卡介苗后川崎病年发病率无明显变化。但有趣的是，川崎病的平均诊断年龄从 2.6 岁增至 3.0 岁，且 5 岁以下的川崎病儿童比例从 87% 下降至 81%。推测其原因可能在于，卡介苗接种可能是某些川崎病儿童发病过程中启动致病免疫反应和后续交叉反应的因素之一 [7]。此外，临床实践中可发现川崎病儿童常有卡疤红肿，这也是卡介苗与川崎病可能存在共同免疫通路的佐证。

整体疫苗接种后的川崎病发病风险

根据 2015 年发表的一项针对超过 172 万名 0-6 岁儿童的研究数据，整体而言，与非疫苗接种期相比，接种白百破疫苗（DTaP）、脊髓灰质炎灭活疫苗、肺炎球菌结合物、麻风腮疫苗（MMR）、乙型肝炎、B 型流感嗜血杆菌（Hib）等多种常见疫苗后第 1-42 天和接种后第 8-42 天的川崎病确诊率显著降低。其研究结论是，该年龄段儿童接种疫苗不但没有增加川崎病的风险，相反，接种疫苗与川崎病发病率的短暂下降有关，即接种疫苗对川崎病具有保护效应 [8]。

2017 年 Phuong LK 等发表的另一项涉及白百破、脊髓灰质炎、B 型流感嗜血杆菌联合疫苗（DTP-IPV-Hib）、日本脑炎疫苗、麻风腮疫苗（MMR）、B 型脑膜炎球菌疫苗、肺炎球菌疫苗、轮状病毒疫苗等常见疫苗的系统综述显示，尽管疫苗接种与川崎病之间可能存在先后时间关系，但疫苗接种增加川崎病风险或两者存在因果关系的结论仍缺乏证据 [9]。

偶合症

疑似预防接种异常反应按发生原因可分为不良反应、疫苗质量事故、接种事故、偶合症、心因性反应 5 种类型。经搜索数据库，国内不少学者将疫苗接种后发生川崎病的个案归入偶合症。

图片来自百度学术截图

偶合症是指疫苗接种者在接种时正处于某种疾病的潜伏期或前驱期，接种后该疾病发作，因此与预防接种在时间发生顺序上形成了巧合关联，但并无实质关联。对于存在某些基础疾病（自身或其家长对病史并不了解或未向医生提供病史）的接种者在接种后巧合发病（急性复发或加重），也属于偶合症。此时预防接种可能是基础疾病的刺激因素，但疫苗本身不是基础疾病发作的根本原因 [10]。偶合症似乎是绝大多数疫苗接种后川崎病个案的合理解释。

综上所述，目前川崎病的病因尚未完全明确，但其中有免疫因素的参与。然而，相对于疫苗接种后发生川崎病的零星个案而言，基于上述大样本量研究的结论证据等级更高、参考价值更大。

从上述研究可以看出，接种某些疫苗后某段短暂的时期，儿童川崎病的发病风险似有升高，从这一角度而言，尚无法完全否定疫苗接种可能对川崎病发病的诱发作用。但整体而言，两者存在因果关系的结论仍缺乏铁证如山的证据，因此出于担心川崎病而拒绝免疫接种计划的观念则显得因噎废食。

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参考文献：

[1] Yin S, Liubao P, Chongqing T, Xiaomin W. The first case of Kawasaki disease in a 20-month old baby following immunization with rotavirus vaccine and hepatitis A vaccine in China: A case report. Hum Vaccin Immunother. 2015;11(11):2740-3. doi: 10.1080/21645515.2015.1050571. Epub 2015 Jul 9. PMID: 26158590; PMCID: PMC4685685.

[2] Jeong SW, Kim DH, Han MY, Cha SH, Yoon KL. An infant presenting with Kawasaki disease following immunization for influenza: A case report. Biomed Rep. 2018 Mar;8(3):301-303. doi: 10.3892/br.2018.1043. Epub 2018 Jan 16. PMID: 29564128; PMCID: PMC5854934.

[3] Mellone NG, Silva MT, Paglia MDG, Lopes LC, Barberato-Filho S, Del Fiol FS, Bergamaschi CC. Kawasaki Disease and the Use of the Rotavirus Vaccine in Children: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Pharmacol. 2019 Sep 24;10:1075. doi: 10.3389/fphar.2019.01075. PMID: 31616298; PMCID: PMC6768949.

[4] Huang WT, Juan YC, Liu CH, Yang YY, Chan KA. Intussusception and Kawasaki disease after rotavirus vaccination in Taiwanese infants. Vaccine. 2020 Sep 11;38(40):6299-6303. doi: 10.1016/j.vaccine.2020.07.038. Epub 2020 Jul 28. PMID: 32736940.

[5] Yung CF, Ma X, Cheung YB, Oh BK, Soh S, Thoon KC. Kawasaki Disease following administration of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine in young children. Sci Rep. 2019 Oct 11;9(1):14705. doi: 10.1038/s41598-019-51137-5. PMID: 31604998; PMCID: PMC6788987.

[6] Baker MA, Baer B, Kulldorff M, Zichittella L, Reindel R, DeLuccia S, Lipowicz H, Freitas K, Jin R, Yih WK. Kawasaki disease and 13-valent pneumococcal conjugate vaccination among young children: A self-controlled risk interval and cohort study with null results. PLoS Med. 2019 Jul 2;16(7):e1002844. doi: 10.1371/journal.pmed.1002844. PMID: 31265459; PMCID: PMC6605647.

[7] Pasma H, Honkila M, Pokka T, Renko M, Salo E, Tapiainen T. Epidemiology of Kawasaki disease before and after universal Bacille Calmette-Guérin vaccination program was discontinued. Acta Paediatr. 2020 Apr;109(4):842-846. doi: 10.1111/apa.15012. Epub 2019 Oct 3. PMID: 31520428.

[8] Abrams JY, Weintraub ES, Baggs JM, McCarthy NL, Schonberger LB, Lee GM, Klein NP, Belongia EA, Jackson ML, Naleway AL, Nordin JD, Hambidge SJ, Belay ED. Childhood vaccines and Kawasaki disease, Vaccine Safety Datalink, 1996-2006. Vaccine. 2015 Jan 3;33(2):382-7. doi: 10.1016/j.vaccine.2014.10.044. Epub 2014 Nov 4. PMID: 25444786.

[9] Phuong LK, Bonetto C, Buttery J, Pernus YB, Chandler R, Felicetti P, Goldenthal KL, Kucuku M, Monaco G, Pahud B, Shulman ST, Top KA, Trotta F, Ulloa-Gutierrez R, Varricchio F, de Ferranti S, Newburger JW, Dahdah N, Singh S, Bonhoeffer J, Burgner D; Brighton Collaboration Kawasaki Disease (KD) Working Group. Kawasaki disease and immunisation: A systematic review. Vaccine. 2017 Mar 27;35(14):1770-1779. doi: 10.1016/j.vaccine.2016.09.033. Epub 2017 Mar 2. PMID: 28259442.

[10] 疾病预防控制局. 科普知识: 什么是偶合症？引自: http://www./jkj/s10770/201008/f0acba51ef4848389c3353e44ea23ffc.shtml.