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肝细胞性肝癌（HCC）是一种起源于正常肝细胞的高死亡率恶性肿瘤，占原发性肝癌的90%，在全球癌症相关死亡排行榜上排名第三。已知肥胖、吸烟和糖尿病是肝癌的主要风险因素。如今，肥胖症与肝癌的发病率已逐年上升。因此，了解过量脂肪是如何导致肝癌发生对于查明发病机制以及寻找有效的治疗方法至关重要。
近日，发表在《Cancer Research》上的一项新研究中，来自比利时VIB-KU鲁汶癌症生物学中心的研究团队发现，在暴露于高脂肪饮食时，正常未转化的肝细胞中发生了代谢变化，而这种脂肪诱导的变化类似于侵袭性肝癌细胞的代谢状态。简而言之，当肝脏暴露于过量脂肪时，正常肝组织更易癌变。这一发现恰恰将饮食、肥胖与肝癌的发生直接联系了起来。
组织环境和营养素的有效利用是细胞过程的重要调节因子。诸多癌症相关研究表明，与原发性肿瘤相比，营养素的有效利用可以通过定义代谢依赖性、代谢肿瘤内异质性和转移的代谢组成直接调节细胞代谢。这些研究强调了在增加营养供应的背景下研究细胞代谢的重要性。在这项研究中，研究团队研究了疾病条件下的正常组织代谢，并对不同组织间的代谢进行了比较。通过比较，他们观察到了一个信号独立的营养素有效性代谢联系。首先，研究人员测试了喂食高脂肪饮食小鼠在早期没有肿瘤出现时和在肿瘤形成晚期时肝脏组织的代谢变化。他们发现，在没有任何线索表明癌症正在发展前，肝细胞利用葡萄糖的方式就像肿瘤一样。这种大量消耗葡萄糖的方式是众所周知的癌症特征之一，即“Warburg效应”。随后，研究人员研究了肿瘤完全形成后会发生什么，并测量了小鼠对葡萄糖的敏感性。研究通讯作者、VIB-KU鲁汶癌症生物学中心细胞代谢和代谢调控实验室Sarah-Maria Fendt教授：“令人吃惊的是，尽管患有糖尿病，但喂食高脂肪饮食的患癌小鼠可以像健康小鼠一样轻松地消耗血液中的葡萄糖。”
众所周知，过多的脂肪是胰岛素抵抗的主要原因，它抑制了肝脏和骨骼肌中的胰岛素信号。胰岛素抵抗也可以减少肝脏和骨骼肌的葡萄糖摄取，并提高肝脏糖异生。重要的是，脂肪竟然还可以直接改变肝脏中非转化细胞的代谢。使用最先进的葡萄糖-13C6示踪技术，研究人员观察到葡萄糖分子在细胞和组织中是如何被使用的。他们发现，无论小鼠被喂食的是高脂肪饮食还是正常饮食，肿瘤组织都会以始终如一的方式分解葡萄糖。这些发现表明，当正常肝细胞向癌细胞转变时，它们的代谢会持续增加葡萄糖的消耗。由于高脂肪饮食在癌前就会引起这些变化，这可能意味着在高脂肪饮食下，非癌症肝组织更有可能癌变。高脂肪饮食喂养的小鼠在受到葡萄糖刺激时表现出乳酸生成增加。随后，该团队测试这种类似变化会不会发生在人体中。他们测试了20名健康志愿者口服葡萄糖丸后的代谢反应，并观察到了腰围和乳酸生成之间的相关性。他们发现，在任何癌症发生前，暴露于高脂肪的肝组织似乎在一种名为过氧化物酶体的细胞区室中使用另一种脂肪代谢途径。利用肝癌细胞，研究人员证实过氧化物酶体代谢增加了细胞应激和葡萄糖摄取。这项研究证实，高脂肪饮食能促进小鼠肝癌的形成，而且无论饮食背景如何，所有小鼠肿瘤的葡萄糖代谢变化均与暴露于脂肪的非转化小鼠肝脏相似。这也就是说，脂肪可以诱导非转化肝细胞中葡萄糖介导的代谢变化，而这种变化，恰恰类似于肝细胞性肝癌中发现的代谢变化。论文链接： https://cancerres./content/early/2021/03/04/0008-5472.CAN-20-1954
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