【原】Rubius更新红细胞疗法RTX-240临床进展

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Rubius Therapeutics Ph 1 ：

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为什么会用红细胞作为载体：现有的细胞治疗针对特定类型的癌症有效，但是受限于适应症类型、严重副反应、PK及生物分布不可测、成本高及缺乏异体细胞疗法

为什么用红细胞？像O- 型血可以供给95%的人群，红细胞寿命长达120d，成熟后没有核结构，且限定分布在脉管系统

Red Cell Therapeutics™平台可以将造血干细胞改造成治疗性红细胞，流程如下：先从单个健康的O-型血的志愿者体内收集CD34+造血干细胞，通过病毒载体转染等技术对细胞进行基因工程改造，之后对细胞进行增殖和定向分化，使其分化为成熟的无核红细胞，最终制成细胞治疗产品——通常一个健康的志愿者制备的样本可以制备100-1000份off-the-shelf的成品

早前这公司雄心勃勃，横跨罕见病、肿瘤和自免三大快

罕见病领域进展最快的是RTX-314，治疗苯丙酮尿症，是利用红细胞免于免疫系统攻击在胞内表达苯丙氨酸酶/PAL的酶替代疗法，去年刚dose了一个患者就马失前蹄，获得"无法解释"的数据："临床试验中没有发现不良事件，RTX-134的耐受性良好；对于临床试验中首个患者出现无法解释的数据，部分原因可能是给药量不足或流式细胞仪的灵敏性"

“While there were no reported adverse events and RTX-134 administration was well tolerated, the results from the first patient were uninterpretable possibly due, in part, to the low dose of cells administered and the sensitivity of the flow cytometry assay used to detect circulating cells”

然后一点也没挣扎，身体很诚实宣布将改变策略，将研发重点转向癌症和自免领域

又是How old are you的问题，为什么还是红细胞疗法，这里指出了一般开发的激动剂和重组细胞因子药物的几个问题：毒性大治疗窗口窄、相比于天然配体外源制备的激动抗体活性降低、缺乏激活免疫细胞所需的多个信号

Agonist antibodies and recombinant cytokines have had limited success in the clinic due to three factors: severe toxicity leading to a narrow therapeutic index, the diminished activity of an agonistic antibody compared with the natural ligand, and the lack of multiple signals needed to effectively activate most cell types. 

然后俺们那嘎达的RCT（Red Cell Therapeutics™）有着很多的优势：

• 表达配体有着天然的构象可以有效的介导细胞间相互作用并促进免疫突触的形成
  

• 临床前模型证明了红细胞上表达的共刺激信号分子间及与其他免疫疗法可以协同增效

• 限定在脉管系统，避免了系统治疗中传统药物进去肝脏引起肝毒性

• 治疗窗口宽

进展最快就是上面的RTX-240，在红细胞表面同时呈现数十万个4-1BBL和IL-15TP来模拟第2和第3信号：

• 4-1BBL作为共刺激分子来促进T细胞和NK细胞的增殖与活化及INFγ的分泌
  

• IL15TP则是IL-15与IL-15Rα融合通过促进T细胞和NK细胞的增殖及NK细胞的细胞毒作用更好的激活了适应免疫和天然免疫
  

可以激活适应性免疫和天然免疫细胞的激动性通路来增强抗肿瘤效应，克服对免疫治疗的抵抗，同时将细胞限定在脉管系统和脾脏降低毒性，拓宽了治疗窗口

临床前研究

相比4-1BB激动抗体，4-1BBL天然构象能够根强的激活NF-κB信号

不管是协同还是互补，4-1BBL和IL-15TP可以促进在适应性免疫和天然免疫系统中关键的细胞的增殖和活化

相比4-1BB激动抗体和rILl15，RTX-240可以更好的激活并扩增NK和CD8+ T细胞

NK细胞的功能与活化依赖于RCTs/NK细胞数量比，并且与表达的4-1BBL+IL-15TP直接相关

增强NK细胞对AML细胞株的细胞毒作用

mRBC-240（murine surrogate）在肿瘤模型中可以扩增功能性的CD8+ T和NK细胞，而且抗肿瘤效应与分化的NK细胞的扩增相关

另外和4-1BB激动单抗相比，mRBC-240（murine surrogate）由于限定在脉管系统也没有发现体内毒性

总结下：没有肝毒性，单药就可以抑制肿瘤

下面看临床更新

RTX-240在经治的实体瘤的特定患者中产生了临床获益：包括1例确认的PR（肛门癌）、1例未确认的PR（葡萄膜黑色素瘤）、4例SD（NSCLC、STS、胰腺癌和前列腺癌各1例），细节如下：

入组复发难治的实体瘤和AML，其中实体瘤分单药及联合PD-1，AML只有单药；后续根据实体瘤单药的结果进行特定肿瘤的Ph2扩增及联合PD-1 的治疗

目前实体瘤部分中完成了5个剂量队列的研究，其中16例患者可进行安全性评估(主要终点)，15例患者可进行疗效评估(次要终点)，仍在继续招募受试者：目前没有报道DLT及Gr3-4 AEs，共有2例PR(其中1例未确认)和4例SD，PD包括NK和T细胞的活化、扩增和迁移，而PK、安全性及NK细胞扩张体现出量效关系；而AML部分共有5例患者接受了2个剂量

病例研究

1例转移性肛门癌患者确认PR：先前接受PD-L1(LY3300054)作为1L，后接受atezolizumab+ICOS激动剂作为2L，入组前为PD，接受1e8 Q4W剂量后，第3个疗程病灶缩小11%获得SD，而在第5个疗程病灶缩小34%确认PR，到了第7和第9个疗程分别缩小51%和54%，治疗已经持续了8个月

1例转移性葡萄膜黑色素瘤患者获得uPR：经NIVO+IPI作为1L治疗后进展，接受1e8 Q4W剂量后，第3个疗程获得SD，第5个疗程靶病灶消失

同时15个位于肝脏的非靶病灶中能够有14个在第5个疗程就完全能消失

实体瘤初步临床

患者基线：

• 中位年龄55，男女各半，非拉美裔占68%

• 下消化道肿瘤和黑色素瘤分别4例和5例超过一半

• 先前接受治疗的线程数中位值3，其中接受过PD-1/-L1及接受过NIVO+IPI的个11例和5例
  

安全性：

• 治疗相关的不良事件：最常见的Gr1-2 TRAEs为疲劳(n=4)、寒战、恶心、食欲下降和关节痛，各报告了3例；无Gr3-4 TRAEs，无DLT 

• 免疫相关的不良事件：5例患者身上报道了10例Gr1-2的irAE，没有报道Gr3-4的irAE，
  

  irAE发生的中位时间是42d；Gr2的irAE包括肺炎、肾减和甲减；Gr1的irAE包括关节痛 (n=3)、肌痛 (n=2)、AST升高(n=1)和ALT升高(n=1)

由于患者需要至少一次扫描，所以纳入疗效评估的是14例患者，除了1例cPR和1例uPR外还有4例SD，其中两例PR 的患者先前均接受过PD-1/PD-L1治疗

2例PR患者接受的是不同剂量，剩余4例SD患者持续时间＞12周，目前仍有4例患者在组

PD数据

RTX-240能够引起NK和记忆型CD8+ T细胞的活化和增殖

几点证据证明激活了天然和适应性免疫

• 目前已经2例PR 说明活化and/or扩增了NK细胞或记忆型CD8+ T细胞
  

• 与细胞毒作用及因子分泌相关的2种NK细胞亚群比例升高

• 引起特定标记的NK细胞受体表达：NKp30+ NK细胞扩增及NKG2D/NKG2A受体比例升高，未来可用来预测对RTX-240的敏感性
  

肿瘤浸润数据

肿瘤浸润从边缘到进入TME

• 5例患者中有3例发现了T细胞和NK细胞的这种迁移，包括间皮瘤、STS和AML各1例
  

• 4例实体瘤患者中3例观察到PD-L1表达升高、M1/M2 型巨噬细胞比例升高，可能增强肿瘤相关的免疫应答

• AML患者中活化的NK和T细胞向骨髓的迁移与骨髓细胞性升高相关

RTX-240开发计划及适应症选择

小结

附红细胞疗法与其他治疗的比较

后续有机会更新

管线

RTX-224与RTX-240类似，只是换成了IL-12：可以促进Th1免疫、T细胞及NK细胞增殖、CD8+ T及NK细胞的细胞毒作用和IFNγ的分泌

另外就是RTX-321这种基于aAPC，除了激活，还通过表达MHC呈递特定的抗原肽，具备1+2+3完整的免疫信号，来促进对特异的免疫应答