【原】人类基因敲除项目是什么？人类基因敲除项目详细介绍

新近的一项研究Human knockouts and phenotypic analysis in a cohort with a high rate of consanguinity使用反向遗传学方法探索基因功能，让研究人员得以评估人类功能丧失性突变的表型。该研究发表在《自然》上，为大规模研究人类基因功能奠定了基础。而与之相关的一项正在尚未成型的计划有个吓人的名字：“人类基因敲除项目”。

本研究人群（PROMIS）功能丧失性基因纯合子和其他人群的重合程度。

Saleheen et al.

一直以来，研究人员通过敲除模型动物的关键基因，然后研究之后发生的变化来认识基因功能。那么研究人类基因的功能当然也……不能直接找个人来把他的基因敲掉啦，想什么呢！但是世界上有没有那种人，因为祖辈的基因谱系或遗传疾病等因素，产生的变异正好相当于被敲掉了某个特定基因的呢？本研究作者，美国哈佛-麻省理工博德研究所的Sekar Kathiresan及同事就采用了这种思路。

在PROMIS人群中，功能丧失性纯合子出现频率远高于其他人群。

Saleheen et al.

巴基斯坦人口近亲结婚率较高，这意味着个人更有可能丧失某特定基因的两个副本的功能（功能丧失性突变纯合子），从而可以被检测出。于是作者对10,503个生活在巴基斯坦的人的基因编码区进行测序，识别出了约50000个突变，估计这些突变相当于敲除了1317个基因，每个基因都至少在一位被试中被敲除，之后他们确定了这些变化是否与血液样本检测所得的200个左右的特性相关。在概念验证研究中，他们以携带某基因突变的病人为例开展进一步检测，表明该基因的丧失提高了人体清理循环中膳食脂肪的能力。

PROMIS人群由于近亲通婚较多的缘故，基因大量出现纯合子，也意味着功能丧失性纯合子出现频率较高。

Saleheen et al.

那么，那个听起来很吓人的“人类基因敲除项目”又是要达到什么目标呢？该项目是一项系统性的研究，意在评估人类基因组基因功能丧失性突变会对生物化学表型和包括疾病的临床表型造成什么样的影响。该研究证明了这种反向遗传学方法的潜力，为这一计划提供了实施的思路，以助未来从更直接的角度研究人类基因具体的功能。