【原】罕见突变的春天！国内首个RET抑制剂普拉替尼即将上市！

找药宝典 2021-03-17

展开全文

在NSCLC患者中，约1-2%的患者合并RET重排，目前，针对这一靶点，FDA已经批准了多个药物，但遗憾的是，目前中国尚无靶向RET的药物。中国国家药监局（NMPA）药品注册进度查询结果最新公示，基石药业申报的RET抑制剂普拉替尼(pralsetinib，BLU-667)新药上市申请（NDA）审评审批状态已更新为：在审批。如果该药获批，它将有望成为中国首个获批的RET抑制剂，本次申请的适应症为既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

BLU-667可以有效抑制各种RET突变和融合驱动的NSCLC和甲状腺癌异种移植物的生长，而不抑制血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）。

通过抑制对多激酶抑制剂产生耐药性的初级和次级RET突变体，BLU-667具有克服和防止临床耐药性出现的潜力。2020年9月4日，美国FDA批准Blueprint Medicines的口服RET抑制剂普拉替尼上市，用于治疗晚期RET融合阳性非小细胞肺癌成人患者。2020年12月2日，FDA宣布已经加速批准普雷西替尼的扩展适应症，用于治疗RET突变阳性的晚期或转移性甲状腺髓样癌成年及12岁以上儿童患者，和RET融合突变阳性、需要进行全身治疗联合放射性碘治疗的难治性晚期或转移性甲状腺癌患者。

基石药业从 Blueprint Medicines 获得了普拉替尼在中国大陆、香港、澳门和台湾的独家开发和商业化授权。

普拉替尼获批是基于ARROW研究，ARROW研究是一项全球性I/II期临床研究，旨在评估普拉替尼在RET融合阳性非小细胞肺癌、RET突变型甲状腺髓样癌(MTC)和其他RET融合的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和有效性。

截至2019年11月18日的1/2期ARROW试验数据显示，在80名先前接受过铂类化疗的RET融合阳性NSCLC患者亚组中，BLU-667的治疗使患者的ORR（客观缓解率）达到61%，并且使95％的患者肿瘤缩小，其中包括14％目标肿瘤完全消退的患者。在含有26名初治患者的亚组中，BLU-667的治疗使患者的ORR（客观缓解率）达到73%，其中12%的患者获得了CR（完全缓解），此外，所有患者的肿瘤均有缩小。

2020年WCLC大会上ARROW研究中国数据公布，截至2020年5月22日，共有来自10个中国研究中心的37例晚期RET融合阳性非小细胞肺癌患者纳入了全球ARROW研究。

结果显示：32例基线有可评估病灶的患者中，确认的客观缓解率 (ORR) 为56% (95% CI: 38-74%), 包括1例完全缓解和17例部分缓解(PR)，除此之外，还有2例部分缓解待确认。疾病控制率为97%，其中1例不可评估。

在最新版的非小细胞肺癌NCCN2021.V3指南中，对于晚期的RET重排的NSCLC患者，指南优先推进普拉替尼（Pralsetinib，Gavreto，BLU-667）和塞尔帕替尼（selpercatinib，LOXO-292）。某些情况下可使用卡博替尼（Cabozantinib，XL184）、凡德他尼（vandetanib）。

同样与BLU-667处于优先推荐的是塞尔帕替尼（selpercatinib，LOXO-292），2020年5月，FDA批准了礼来公司的Retevmo（selpercatinib，Loxo-292）用于治疗RET突变或融合的非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌和其它类型的甲状腺癌患者。

LOXO-292作为RET靶向药，开展了全球首个RET选择性抑制剂的III期研究。在前期LIBRETTO-001这项1/2期研究中，纳入了RET融合的晚期NSCLC患者，使用LOXO292（Selpercatinib）进行治疗。结果显示，总人群的ORR达到68%，DCR为94%。对于脑转移患者，ORR为91%，DCR为100%！可见，LOXO292不仅高效，入脑能力还非常强。中位DOR为20.3个月，中位PFS为18.4个月。疗效非常持久。

2020年WCLC公布了LOXO292治疗RET阳性NSCLC亚洲患者的数据，研究分析了全球各中心的亚洲人40例[日本（12例），韩国（11例），新加坡（5例），香港（5例），美国（5例），澳大利亚（1例）和法国（1例）]。

结果显示：亚洲患者ORR60%，DCR90%,中位随访的12个月未达到中位DoR。