【文献速递】脂肪组织科研“新宠”——Lipokines的现在及未来

脂肪组织是重要的内分泌代谢器官，参与调节全身能量代谢及维持葡萄糖、脂质的稳态¹。其内分泌功能由脂肪分泌至血液循环的具有生物活性的因子介导。既往关于脂肪组织分泌的研究主要集中在多肽类脂肪因子，包括瘦素、脂联素和降脂蛋白等²。除了多肽类脂肪因子，脂肪组织还分泌多种非多肽类的生物活性因子，其中包括脂肪酸衍生的生物活性脂质。一部分脂肪分泌的生物活性脂质被保留在局部脂肪组织环境中；另一部分则被主动分泌到血液循环中，被称为“Lipokines”³。（图1）

图1：脂肪分泌的生物活性因子示意图

随着肥胖及其相关疾病（胰岛素抵抗、2型糖尿病、心血管疾病和非酒精性脂肪肝）的患者日渐增多，Lipokines作为一种新型内分泌调控因子，因其在全身代谢调控中的作用而备受关注。Lipokines能够直接与细胞内脂肪酸代谢通路相联系，将脂肪细胞内的能量状态传递给包括肝脏、肌肉和胰腺在内的其他非脂肪外周代谢组织。（图2）Lipokines及其代谢通路可能成为未来慢性代谢性疾病治疗的新方向。

图2：脂肪分泌的生物活性脂质介导脂肪组织对其他外周代谢组织的作用示意图 

近期，Veronica等人在Diabetes杂志上发表了一篇关于Lipokines的综述³，举例介绍脂肪组织Lipokines的结构和功能差异（表1），并探讨了Lipokines作为血糖和血脂代谢内分泌调节因子的当前研究进展以及未来的研究方向。

表1：各类脂肪组织 Lipokines的分子结构、生理调控、靶器官及内分泌作用汇总

自分泌运动因子（autotaxin, ATX）/溶血磷酯酸（Lysophosphatidic Acid，LPA）:促进胰岛素抵抗

1998年研究人员发现LPA，其可作用于位于前脂肪细胞表面的LPA受体，促进前脂肪细胞增殖^4，5。此后研究人员又发现ATX也是一种脂肪细胞分泌的酶，负责细胞外LPA的生物合成⁶。

在遗传性肥胖的db/db小鼠（2型糖尿病小鼠模型）中及高脂饮食喂养小鼠后，脂肪ATX表达增加，反映了LPA的生成可能与营养物利用和脂肪合成有一定联系⁷。在血浆中也发现了ATX和LPA，表明ATX和LPA以内分泌方式发挥作用。更多动物模型研究和体外细胞研究也表明，LPA能够通过在胰腺、肝脏和肌肉的作用而促进全身系统的胰岛素抵抗^8,9,10。

为进一步确定脂肪分泌的LPA对内分泌代谢的作用，研究人员使用ATX敲除小鼠进行动物实验。Dusauly¹¹等人发现ATX敲除小鼠表现出棕色和白色脂肪中ATX显著减少，但其他组织中ATX没有变化，这导致循环中LPA水平下降40%，表明脂肪组织是细胞外总LPA的主要来源。Nishimura¹²等人研究表明，与高脂肪饮食喂养的小鼠相比，脂肪特异性ATX敲除小鼠的血糖水平和胰岛素耐受性有显著改善。Brandon¹³等人的研究发现，这些ATX敲除小鼠并未表现出葡萄糖代谢的改变，但表现出对饮食导致的肝脂肪变的改善。尽管这些ATX敲除小鼠模型代谢表型的特异性下游受体和主要作用细胞尚未完全明晰，但总的来说，脂肪源性LPA的缺失能够改善葡萄糖和脂质稳态。

棕榈油酸（Palmitoleate）：提高胰岛素敏感性

2008年研究人员发现棕榈油酸为脂肪细胞分泌至循环系统的生物活性脂质。Fabp4和Fabp5基因为编码脂肪酸结合蛋白的基因，敲除Fabp4和Fabp5基因可以产生对代谢综合征具有显著抵抗力的小鼠模型¹⁴。Cao¹⁵等人研究发现，这种小鼠的多个组织和血浆中的棕榈油酸选择性增高，这一改变可能是小鼠全身代谢状态变化的原因。将甘油三酯酯化形成的棕榈油酸甘油酸（TG- palmitoleate）注射到小鼠体内后，可以发挥肝脏和肌肉组织胰岛素增敏作用。高胰岛素-正糖钳夹试验中，注射棕榈油酸能够提高葡萄糖输注率和清除率。更多研究也证实了棕榈油酸对胰岛素敏感性的积极作用，棕榈油酸可刺激L6大鼠骨骼肌细胞的葡萄糖摄取¹⁶，促进培养干细胞的胰岛素信号转导¹⁷，并增加自发性糖尿病KK-Ay小鼠模型的胰岛素敏感性¹⁸。

棕榈油酸由脂肪组织分泌，且细胞和动物研究表明其具有胰岛素增敏的生物活性，尽管这一观点已得到普遍认同，但其在人体中的生理作用及对内分泌代谢的影响仍有许多问题有待解决。

脂肪酸羟基脂肪酸（FAHFAs）：提高胰岛素敏感性

Yore¹⁹等人在脂肪特异性GLUT4过表达小鼠中发现，其脂肪组织及血浆中FAHFAs显著增高。尽管肥胖增加，但脂肪特异性GLUT4过表达小鼠葡萄糖耐量改善，表明存在脂肪来源的因子影响胰岛素敏感性。

FAHFAs在小鼠实验中表现出抗糖尿病作用。其中最典型的是PAHSA（羟基硬脂酸棕榈酸酯）亚类，注射5-PAHSA和9-PAHSA的小鼠葡糖糖耐量改善，胰岛素敏感性增强^19,20,21。在脂肪组织内，PAHSA能够增加葡糖摄取，促进胰岛素的抑制脂肪分解氧化的作用，抑制脂肪组织巨噬细胞产生促炎症细胞因子¹⁹。在胰腺内，PAHSA能够加强葡萄糖调控的胰岛素分泌、改善β细胞功能²¹。PAHSA还能够直接作用于肠道内分泌细胞，促进GLP-1分泌。某些PAHSA对肝脏也有直接影响，减少基础葡萄糖和胰高血糖素刺激的葡萄糖生成²⁰。

FAHFA的代谢途径尚不明确。有研究报道，AIG/ADTRP双基因敲除小鼠的棕色脂肪FAHFAs显著升高，但葡萄糖代谢或胰岛素敏感性没有变化²²。这些数据表明FAHFA可能存在额外潜在的组织特异性的代谢途径，这些代谢途径在分子水平上仍不明确。

棕色脂肪分泌的氧化脂质（Oxylipins）：促进脂肪和肌肉脂肪酸的吸收

氧化脂质是一种结构多样的氧化多不饱和脂肪酸衍生物家族。研究较多的两种为12,13-diHOME和12-HEPE。

Lynes²³等人和Stanford²⁴等人研究表明，12,13-diHOME在体外和小鼠体内通过促进棕色脂肪和骨骼肌的脂肪酸摄取及细胞呼吸作用，显示出有益的代谢生物活性。Leiria²⁵等人发现，12-HEPE为棕色脂肪分泌的12-脂氧合酶（12-LO）产物之一，12-LO基因敲除小鼠冷暴露后血液中12-HEPE不再增加。这些小鼠在冷暴露后体温降低，去甲肾上腺素刺激的耗氧量减弱，表明12-HEPE能以自分泌方式刺激产热和能量消耗。其他研究也表明，12-HEPE与12,13-diHOME一样，在体外可显著增加C2C12肌小管和体内肌肉组织的葡萄糖摄取²⁶。综上所述，棕色脂肪分泌的氧化脂质能够促进棕色脂肪和肌肉中脂肪酸及葡萄糖的摄取，但产生这些效应的特定细胞表面受体尚未确定。

棕色脂肪分泌的N-酰基氨基酸：调控线粒体呼吸作用和全身能量消耗

棕色脂肪分泌的第二种代谢物是N-酰基氨基酸，是脂肪酸-氨基酸结合物家族，PM20D1是其合成酶²⁷。小鼠冷暴露和人体噻唑烷二酮类药物的应用可使Pm20d1在脂肪组织的表达增加²⁸。慢性冷暴露后，血浆N-酰基氨基酸也升高^27,29,30。N-酰基氨基酸可表现出自分泌及旁分泌的生物活性，作为脂肪细胞和非脂肪细胞（如C2C12肌肉细胞）的线粒体呼吸作用的直接刺激因子^27,31,32。N-酰基氨基酸促进线粒体呼吸作用的结构具有显著的特异性，只有那些具有中性氨基酸头基和中等去饱和脂肪酸链的N-酰基氨基酸才具有生物活性³²。向饮食诱导肥胖的小鼠应用这种N-酰基氨基酸可增加全身能量消耗，减少肥胖，并改善葡萄糖清除率。

人类PM20D1的表达具有多态性，包括错义突变，与肥胖有关²⁸，这表明N-酰基氨基酸在人类能量代谢平衡中的潜在作用，但具体作用机制尚不清楚。

未来的路

Lipokines是脂肪组织与非脂肪组织联系的另外一个内分泌代谢途径，但仍然存在许多当前待解决的问题。文章指出，以下是未来研究的三个重要方向：

Lipokines的生物活性结构研究：明确生物活性和非活性结构有助于指导衍生物的合成，使未来的代谢治疗药物能够具有改进的药代、药效学特性。

Lipokines分泌和功能调控的上游和下游蛋白：对于通路调控因子的研究能够有助于建立新的小鼠模型，从而进一步探究内分泌脂质调控对代谢的影响；此外对通路调控因子的研究还有助于了解人类代谢疾病相关基因的多态性。

Lipokines基因学研究：Lipokines功能丧失小鼠模型有助于全面了解Lipokines在器官间代谢循环中起到的作用，但建立这种小鼠模型可能需要多个基因敲除，该技术问题也是当前最难克服的挑战之一。

 

总 结

目前，许多细胞和动物研究均证实了Lipokines在脂肪组织与胰腺、肝脏和肌肉等组织之间的代谢调控作用。将Lipokines的代谢通路转化成为治疗肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病及其他慢性代谢性疾病的新治疗方法也将成为未来的研究方向。

参考文献

1. Kershaw EE, et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:2548-2556.

2. Scheja L,et al. Nat Rev Endocrinol 2019;15:507-524.

3. Veronica LL, et al. Diabetes 2020;69:2541-2548.

4. Valet P, et al. J Clin Invest 1998;101 ;1431-1438.

5. Pagès C, et al. J Biol Chem2001;276:11599-11605.

6. Ferry G,et al. J Biol Chem 2003;278:18162-18169.

7. Boucher J, et al. Diabetologia 2005;48:569-577.

8. Rancoule C, et al. Diabetologia 2013;56:1394-1402.

9. D’Souza K, et al. J Lipid Res 2018;59:1805-1817.

10. Fayyaz S, et al. Cell Physiol Biochem 2017;43:445–456.

11. Dusaulcy R, et al. J Lipid Res 2011;52:1247–1255.

12. Nishimura S, et al. Diabetes 2014;63:4154–4164.

13. Brandon JA, et al. PLoS One 2019; 14:e0208099.

14. Maeda K, et al.Cell Metab2005;1:107–119.

15. Cao H, et al. Cell 2008;134:933–944.

16. Dimopoulos N,et al. Biochem J 2006;399:473–481.

17. Matsuzaka T, et al. Nat Med 2007;13:1193–1202.

18. Yang ZH, et al. Lipids Health Dis 2011;10:120.

19. Yore MM,et al. Cell 2014;159:318–332.

20. Zhou P, et al.J Clin Invest 2019;129:4138–4150.

21. Syed I, et al.J Clin Invest 2019;129:3717–3731.

22. Erikci Ertunc M, et al. J Biol Chem 2020;295:5891–5905.

23. Lynes MD, et al. Nat Med 2017;23:631–637.

24. Stanford KI, et al. Cell Metab 2018;27:1111–1120.e3.

25. Leiria LO, et al. Cell Metab 2019;30:768–783.e7.

26. Guo Y, et al. J Biol Chem 2011;286:33832–33840.

27. Long JZ, et al.Cell 2016;166:424–435.

28. Benson KK, et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2019;116:23232–23242.

29. Kim JT, et al. Cell Chem Biol. 2020;27:1130–1139.e4

30. Long JZ, et al. Proc Natl Acad Sci U S A2018;115:E6937–E6945.

31. Keipert S, et al. Cell Metab 2017;26:437–446.e5.

32. Lin H, et al. J Med Chem 2018;61:3224–3230.