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作 者：董关萍 傅君芬 摘要和关键词 摘要促性腺激素释放激素(GnRH)依赖性性早熟/中枢性性早熟(GDPP/CPP)是儿科内分泌系统的常见病之一，促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)是国际上治疗CPP的主要药物，其通过抑制下丘脑-垂体-性腺轴的活动和性激素分泌，减缓CPP患儿骨龄进展、改善成年身高。在临床实践中，仍需要不断探索GnRHa治疗的获益人群，探讨GnRHa的最佳治疗方案，不断完善GnRHa长期疗效和安全性证据。 关键词中枢性性早熟；促性腺激素释放激素类似物；指南；共识；诊断；治疗；儿童 2009年，劳森·威尔金斯（Lawson Wilkins）儿科内分泌学会和欧洲儿科内分泌学会（ESPE）邀请来自北美和欧洲的30位儿科内分泌学科专家，探讨和达成《GnRHa 在儿童中应用的共识声明》［2］。2016年，ESPE和国际临床指南委员会（iCGC）发起共识更新项目，并于2019年发布了《GnRHa在儿童中的应用：国际联盟更新》，相关主题内容包括诊断标准、治疗方案、治疗获益的考虑、治疗监测、不良事件和长期结果数据，为GnRHa的临床应用提供了可靠、清晰、明确的指导建议［3］。 现结合中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组制定的《中枢性性早熟诊断与治疗共识（2015）》［1］和国内外文献，以及新的一些循证医学证据，对上述几个主要问题进行阐述，为GnRHa临床合理应用提供参考。 1.1 CPP诊断的年龄界定 性发育提前似乎是一个全球普遍趋势，对性早熟的诊断带来了挑战。最新发表在JAMA Pediatr上的一篇系统回顾和荟萃分析研究共检索到2019年6月20日前评估健康女童性发育启动时间的3 602个研究，最后共入选30个研究，评估性发育年龄提前的情况，结果显示1977年至2013年，青春期乳房发育的年龄平均每10年缩短3个月［4］。 新共识强调，非洲裔和拉美裔的青春期发育较早，在诊断CPP时应考虑不同的年龄标准。体质量指数(BMI)增加可能是加速儿童进入青春期的重要因素［3］。关于这一点，中国的CPP诊断与治疗共识中也指出，性发育开始的时间与遗传、环境、肥胖等因素有关［1］。因此，有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准，即女童8岁前、男童9岁前出现第二性征发育。 1.2 CPP诊断指标 黄体生成素（LH）和促性腺激素释放激素（GnRH）/GnRHa激发试验新共识提到，应减少使用GnRH/GnRHa激发试验，基础 LH是诊断CPP的最佳生化指标。免疫化学发光法(ICMA)（灵敏度为0.01 U/L）或电化学免疫分析法（ECLIA）（灵敏度为0.1 IU/L)检测LH，如果随机获得的血清LH浓度在青春期范围内，即可诊断为CPP［3］。中国的CPP诊断与治疗共识则认为基础LH水平临床意义有限，因LH呈脉冲式分泌，且其水平受检测方法的影响较大，也可能受BMI影响［5］，缺乏正常值资料，无诊断CPP的基础LH值标准［1］，在新共识中提到，最新的分析表明，LH 基础值>0.2 IU/L可视为达到青春期水平［3］。 同时，新共识强调，考虑到临床进展性性早熟的情况,LH基础值<0.2 IU/L并不能排除CPP，需进行GnRH/GnRHa激发试验［3］。同样，另有研究显示，青春期前和青春期存在重叠，LH介于0.30 IU/L和0.83 IU/L之间时，如临床表现不确定，仍需进行GnRH/GnRHa激发试验［3］。激发试验提示HPGA青春期的LH界值（cut-off）取决于使用的GnRH或GnRHa、采样时间和分析方法［3］。中国的CPP诊断与治疗共识推荐GnRH激发试验是诊断CPP的金标准，也是鉴别CPP和外周性性早熟的重要依据，但结果评估应注意使用激发药物的类型、检测方法和评估方法［1］。临床医师在判断GnRH激发试验结果时，需结合患儿性发育状态、性征进展情况、身高和骨龄的变化等进行综合分析。 2.2 GnRHa治疗人群和时机更新 新共识指出，目前7~8岁乳房发育的女童越来越普遍，多数与肥胖相关；但这些女童的青春期促性腺激素分泌情况不明确。在此年龄段，青春期的身体变化可能是暂时的，通常在正常青春期范围内缓慢进展，最终达到健康成人身高而无需治疗干预［3］。 早期应用GnRHa治疗CPP的患儿，主要是小年龄（平均发病年龄6岁）且出现青春期快速进展的患儿。随后，GnRHa的使用范围明显扩大到包括青春期早发育女童（如7~9岁女童）［3］。但在临床决策中，2019年新共识推荐：（1）年龄＜7岁的女童和年龄＜9岁的男童呈进行性CPP，或在青春期发育方面较为提前［3］，初诊时呈快速线性生长加速，青春期快速进展增加了其成年身材矮小的风险，应及时采取GnRHa治疗。（2）对于≥7岁、乳房发育Tanner 2期的女童，GnRHa治疗的身高获益情况尚不明确，建议在治疗前观察4~6个月，以评估青春期的进展速度。（3）人们已关注早初潮对CPP患儿的心理影响，但CPP患儿伴有不良行为不像早期描述的那样普遍。如出现与性早熟直接相关的心理行为问题时，应启动GnRHa治疗来抑制月经来潮［3］。 新共识对GnRHa启动时机的推荐与2015年中国的CPP诊断与治疗共识大致相同，但中国共识更强调对骨骼和第二性征发育状况的评估，更符合性发育年龄逐渐提前现状下的及时治疗，其推荐的GnRHa治疗指征包括：(1)CPP(快进展型)：性早熟患儿骨骼成熟和第二性征发育加速显著(超过线性生长加快程度)。(2)预测成人身高受损者：预测成人身高<3百分位数或<遗传靶身高，骨龄身高<身高的2个标准差(-2 s)。(3)快进展型青春期：在性早熟界定年龄后开始出现性发育，但性发育进程迅速，从一个发育分期进展到下一分期的时间较短（<6个月）；从而生长速率增加、骨骼成熟迅速，短期内出现骨龄明显超过实际年龄，由于骨骺早期愈合而影响最终成人身高。(4)出现与性早熟直接相关的心理行为问题［1］。 2.3 GnRHa治疗方案的疗效与安全性 2019年新共识认为，在开始GnRHa治疗前，应酌情考虑患儿及家长的治疗意愿和期望，制定个体化的治疗方案，最终使患儿的生长发育程度与健康同龄人保持一致。 中国一项针对女童CPP的研究显示，GnRHa治疗组的终身高增加(终身高-预测身高)（8.07±0.37） cm，对照组（不治疗组）增加（6.44±0.91） cm，差异有统计学意义(P<0.05)；与对照组相比,治疗组的终身高-遗传靶身高增加了（2.00±0.27） cm，说明 GnRHa治疗对患儿的最终成年身高显著有益［6］。 患儿成年身高的改善通常与治疗时间的长短有关，一般需要持续治疗2年以上，目前尚无单一的临床变量可以确定GnRHa的最佳停药时机，应综合考虑患儿与同龄人同期发育的需求、近期生长速度及成年身高预测值等。值得注意的是，当女童骨龄超过12.5岁或男童骨龄超过14.0岁时，即使继续接受GnRHa治疗，成年身高的获益也较少［3］。同样，中国2015年共识提到女童骨龄12岁、男童骨龄13岁，继续接受GnRHa治疗对身高的获益并不可靠［1］。 GnRHa治疗的短期不良反应有过敏反应、阴道出血、潮热、关节痛等，长期临床终点不良反应还包括其对BMI、骨密度（BMD）及睾丸功能、心理健康等的影响，以及多囊卵巢综合征(PCOS)。 中国另一项大样本临床研究，入选307例CPP患儿，GnRHa按体质量给药，持续96周，结果显示，药物相关的不良反应发生率为10.7%，大部分不良反应为轻中度，证实GnRHa治疗CPP患儿安全有效［7］。 Lazar等［8］的一项回顾性队列对照研究评估了接受和未接受GnRHa治疗的CPP女性的肥胖患病率，结果显示，尽管CPP女性在青春期开始时的BMI高于平均水平，接受GnRHa治疗和未接受治疗的CPP女性青春期晚期到成年中期的BMI与健康人群相似，证明 GnRHa 治疗未导致CPP女童BMI增加。 对于CPP女性PCOS的症状和体征的发展一直存在争议，各研究中用于PCOS诊断的标准也不统一。Heger等［9］研究显示，基于Franks标准，CPP女性患者的PCOS发病率较低(2%)；但另一项队列研究采用2003年鹿特丹标准，CPP人群PCOS患病率为32%，采用雄激素过多学会标准，患病率为30%［10］。Lazar等［11］在经GnRHa治疗和未经GnRHa治疗的25~56岁CPP女性患者中，评估了可能与雄激素过多有关的临床体征，结果显示，未经GnRHa治疗组出现月经不规则等高雄激素血症症状的相对风险较治疗组高2倍。 2010年，Magiakou等［12］研究显示，接受GnRHa治疗的女童与未接受GnRHa治疗者相比，在接受GnRHa治疗至少2年后，经身高调整后的BMD无差异。同样,Alessandri等［13］评估了接受和未接受GnRHa治疗的CPP女童的骨量、BMD，结果显示BMD不受GnRha的影响，GnRHa治疗似乎对骨量的获得无不利影响。 Bertelloni等［14］研究证实，经GnRHa治疗后青春期男童睾丸功能正常，发育完全，睾丸容量、促性腺激素、睾酮和抑制素B水平正常。另外，有研究显示，CPP患儿在治疗前，生理和心理压力评分较高，有抑郁倾向，但在接受GnRHa治疗1年后，压力评分均降低［3］。 在临床实践中，需要准确定位GnRHa治疗的获益人群，即精准识别快进展型CPP患儿。若缺乏患儿生长速率的资料，则需监测生长情况3~6个月，以评估是否出现生长加速，是否为快进展型CPP。对于确诊为快进展型CPP的患儿,GnRHa是国际公认的安全、有效的治疗药物，可减缓CPP患儿骨龄进展、改善成年身高。 参考文献略 |
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