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偏头痛（migraine）是一种常见的慢性神经血管性疾病，特征为反复发作的剧烈头痛，多为偏侧，一般可持续4-72小时，常伴有恶心、呕吐、声光刺激、视觉变化。该病多起病于儿童和青春期，常有遗传背景，中青年期达发病高峰，各国报道的年患病率女性为3.3% ～32.6%，男性为0.7%～16.1%（男女患者比例约为1∶2～3）。据估计，在全球范围内，大约90%的偏头痛患者为发作性偏头痛 （EM），其特征为每月偏头痛天数可多达14天；其余10%为慢性偏头痛 （CM），其特征为每月发生头痛天数至少15天，其中8天及以上为偏头痛，患者病情持续时间超过3个月。目前，世界卫生组织（WHO）已将其指定为20个最致残的疾病之一，尚没有药物能够治愈。 多年来，偏头痛发作被认为由大脑中血管扩张引起，因此，治疗药物也一直局限于镇痛药、麦角生物碱或曲坦类等可以引起血管收缩的药物。然而，麦角生物碱因受体选择性不强，疗效不佳，且对外周血管也有作用，易产生如体位性低血压、面红、鼻塞、恶心、眩晕、皮疹等一系列较严重的副作用；利扎曲坦等曲坦类药物的受体选择性强，可选择性收缩脑脉管系统，对外周血管作用很弱，因而副作用较少，但可引起心血管系统副作用，导致冠状动脉收缩。 表 1传统偏头痛药物及不良反应和禁忌作用
近年来，随着人们对偏头痛发病机制的深入研究，出现了一些作用于新近发现的治疗靶点的药物，其中以降钙素基因相关肽受体拮抗剂和5-羟色胺1F受体激动剂最受关注。 15-羟色胺1F受体激动剂 1.1 Lasmiditan 图1 Lasmiditan Lasmiditan最早由礼来开发，但在2004年以100万美元转让给CoLucid，后者在接下来的12年间先后投入1.2亿美元，又以9.6亿美元把这个产品卖回给礼来，CoLucid投资者也因此获得了丰厚的回报。 2017年8月4日，礼来宣布lasmiditan在代号为SPARTAN的第2项III期研究中到达主要终点，结果显示，lasmiditan能够帮助患者在两小时内缓解头痛、恶心以及厌光等相关症状，这一结果与之前的SAMURAI研究保持一致。研究中，治疗剂量分别为50 mg、100 mg和200 mg的治疗组中分别有28.6%、31.4%以及38.8%的患者在两小时内偏头痛症状出现缓解。而对照组中这一数字仅为21.3%。同时，三个治疗组中有最高40%的患者的其他偏头痛相关症状出现了显著缓解，对照组患者的缓解比例仅为33.5%左右。 Lasmiditan属于First-in-class的5-羟色胺1F（5-HT1F）受体激动剂，可穿透中枢神经系统发挥作用，缓解偏头痛症状，相比传统曲坦类药物，不会有血管收缩增加心血管疾病的风险。但它并不治疗偏头痛急性发作，该药物作为一款维持治疗药物试图从源头阻止偏头痛的发生。 表2 Lasmiditan与曲坦类药物比较
2降钙素基因相关肽受体拮抗剂 降钙素基因相关肽（Calcitonin Gene Related Peptide, CGRP），是一种传递感觉的神经肽，被认为与血管扩张、炎性反应及疼痛信号有关，而这些均被认为与偏头痛的病理生理学有关联，属于少数高度确证的靶点。现在CGRP领域参与者众多，多个药物有望今年上市。其中，以安进的erenumab最为领先，今年有望上市，礼来的galcanezumab和梯瓦的Fremanezumab也紧随其后。 图 2通过阻断CGRP受体的作用机理
Erenumab是一种全人源化的单克隆抗体，由安进（Amgen）研发。2017年7月，该公司宣布美国FDA已接受了erenumab的生物制剂许可申请（Biologics LicenseApplication, BLA），用于在每月发作4次以上偏头痛的患者中预防偏头痛。 Erenumab全球销售预测 在此前开展的多个关键性临床研究（ARISE，STRIVE等）结果显示，erenumab对以前接受过预防疗法但是失败的慢性偏头痛患者显示出了疗效。在12周研究结束时，预防疗法失败过两次及以上的患者在使用过erenumab140 mg和70 mg后，偏头痛的天数分别减少7.0天和5.4天（p < 0.001），而对照组只减少了2.7天。此外，erenumab治疗组中患者偏头痛天数减少一半的几率比安慰剂组高三到四倍（140 mg：41.3%，70 mg：35.6%，安慰剂：14.2%）。
Galcanezumab也是一种单克隆抗体，由礼来公司开发，并于2017年12月获得了美国FDA的BLA，用以预防成人偏头痛，通过自动注射笔或预充式注射器进行每月一次给药。 Galcanezumab全球销售预测 申请包括来自三个III期临床研究 （EVOLVE-1，EVOLVE-2和REGAIN） 的积极数据，共评估了2901名患者。以REGAIN（一项为期三个月的III期随机、双盲、安慰剂对照全球试验）为例，在治疗期间，与安慰剂治疗的患者相比，用galcanezumab 120 mg和240 mg剂量治疗的慢性偏头痛患者平均每月偏头痛发作次数均有显著减少（120 mg剂量平均减少了4.8天；240 mg剂量平均减少4.6天；而安慰剂的平均减少2.7天，两个给药组的p <0.001）。而在这三项研究中，最常报道的不良反应是包括疼痛在内的注射部位反应。
Fremanezumab是由梯瓦公司开发的另一种全人源化单克隆抗体，2017年6月，梯瓦公司宣布其fremanezumab在一个三期临床达到一级终点。1130例研究参与者被随机分配接受以下三种治疗方案：皮下注射fremanezumab 初始剂量675 mg，之后每月225 mg，持续2个月治疗（月度给药方案）；fremanezumab 初始剂量675 mg，之后进行2个月的安慰剂治疗（季度给药方案）；或三个月匹配的安慰剂治疗。结果发现，与安慰剂组相比（-2.5天），服用药物的患者在首次剂量给予后的12周期间，每个月发生至少中等严重程度头痛的天数统计学上出现显著减少，月度给药方案（-4.6 天; P <.0001）和季度给药方案（-4.3天; P < .0001）均减少。 Fremanezumab全球销售预测 3结束语： 目前，国际上曲坦类偏头痛治疗药物中有4个产品已进入全球最畅销处方药500强，占了整个偏头痛治疗药物市场95%的份额，但由于该类药物会使血管收缩，因此禁用于心脑血管和周围血管疾病患者；另外，曲坦类药物对于中重度偏头痛患者的疗效显著降低。因此，新型的急性期治疗药物的开发迫在眉睫。最终，无论是Lasmiditan还是以Erenumab为代表的CGRP 抑制剂获批，都将成为首创性的、具有全新作用机制的、不会导致血管收缩的偏头痛治疗药物，从而为偏头痛患者提供新的治疗选择，尤其是伴有高危心血管风险因素的偏头痛患者群体带来福音。 声明：转载请务必注明本文来源及作者。 |
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