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认知与行为  改变肠道微生物， 变成社交达人不是梦 Buffington et al., Cell @图图 很长时间以来，我们局限地以为大多数遗传神经类疾病中表现出来的行为异常，主要是某些基因的改变造成了大脑发育和功能的变化，所以现有的大部分治疗手段都直接针对大脑本身。然而肠道微生物群（gut microbiome）也是宿主神经疾病中行为异常的幕后黑手。近年来，越来越多的研究指出肠道微生物可以通过肠-脑轴（gut-brain axis）调节改变宿主的行为，那么遗传性神经疾病中，宿主有没有可能与肠道微生物“暗度陈仓”，共同指挥着我们复杂的行为呢？ 最近，来自美国贝勒医学院的Mattioli团队仔细剖析了肠道微生物与遗传物质分别在动物行为中的贡献。他们通过Cntnap2敲除小鼠模型揭示多动症（hyperactivity）的表型由宿主本身的基因决定，而它们的社交行为（social-behavior）则是由肠道微生物所掌控。  - Buffington et al., Cell - 研究人员选择所用的Cntnap2−/−小鼠模型，是常见的自闭症动物模型。这些基因敲除的老鼠通常会表现出社交互动受损，过度活跃和癫痫发作等。首先，研究人员比较了Cntnap2−/−小鼠与野生型小鼠（WT; Cntnap2+/+）的社交行为（这些老鼠都产于独立的纯合子繁殖系，分别称为KO-I和WT-I）发现，与WT-I不同的是，比起玩空瓶子，KO-I小鼠并没有更喜欢与同类接触，并且他们对新来的和熟悉的小伙伴一视同仁。这简直就是“端水大师”。但不符合他们高冷人设的是他们具有多动症。这些证据与之前的报道非常一致，说明Cntnap2−/−小鼠表现出受损的合群性和社交猎奇性，但拥有过度活跃的特性。 不仅如此，他们对小鼠的肠道微生物群也进行了核糖体RNA测序分析，但KO-I与WT-I小鼠的微生物群组成并不相同，无论是微生物的种类或丰度都存在显著差异。有趣的是，如果繁殖体系不同，用杂合子（Cntnap2+/-小鼠）繁殖产生Cntnap2−/−小鼠和野生型小鼠（KO-L和WT-L，他们生活在一起），虽然生下的KO-L小鼠仍然有多动症，但他们有着正常的社交行为和与WT-L相似的肠道微生物组成。难道微生物群可以直接调控宿主小鼠的某些特殊行为吗？如果真是这样的话，那么被安排生活在一起的野生和突变小鼠不就很有可能通过共享微生物群，从而隐藏了一些突变型本应拥有的特殊表型吗？ 基于之前的实验结果，研究者们猜想，既然KO-I和 KO-L都表现出多动症，那多动症是否仅仅由基因型控制，而社交行为则是由肠道微生物决定的呢？  - Buffington et al., Cell - 为了进一步验证他们的想法，他们采取了三种措施：1）让KO-I和WT-I住在一起；2）将KO-L分离出来，不与WT-L一起生活；3）将WT-I、KO-I、WT-L和KO-L小鼠的菌群通过粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）到无菌（germ-free，GF）小鼠中。研究者们注意到，同居可以被动实现肠道微生物群互换，导致同居的KO-I and WT-I拥有相似的菌群。更重要的是，这种情况下KO-I小鼠虽然还是秉承一贯的活泼好动的特性，却并没有表现出社交障碍。更进一步，他们在断奶期隔离了KO-L和WT-L，并让他们单独成长繁殖后代，分别为跨代野生型（WT-T）和跨代Cntnap2−/−（KO-T），KO-T小鼠的肠道群落发生了明显的变化，除了多动特质，这些KO-T小鼠同时还表现出了一定程度的社交障碍。 在最后一个验证策略中，相比普通GF小鼠受损的合群性和社交猎奇性，那些接受了WT或者KO-L小鼠菌落移植的GF小鼠则表现出近乎正常的社交行为，当然骨子里自带的多动症自然是无法通过菌落移植而转移到GF老鼠身上的。至此，这些实验结果足以证明Cntnap2–/–小鼠中的社交行为是由肠道菌群决定的。  - Buffington et al., Cell - 那是不是有选择地改变肠道微生物群就可以改善某些行为缺陷呢？因为催产素（oxytocin）已经被证明可以有效逆转Cntnap2–/–小鼠的社交缺陷，并且用L. reuteri进行微生物干预可以促进催产素在血液中的水平。研究者们好奇，可不可以用L. reuteri逆转Cntnap2–/–小鼠的社交缺陷？实验结果正如预期，L. reuteri治疗可以改善KO-I小鼠的社交障碍，但对多动症则没有任何效果。最后，研究者们对这种现象的机制给出了一定的说明，他们通过实验发现L. reuteri特异性促进了腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）的突出传递，增强了社会刺激的价值。而这一切，都是通过促进四氢生物蝶呤（BH4）代谢通路实现的。给小鼠直接口服BH4同样可以挽救受损的VTA多巴胺神经元的突触可塑性和受损的社交障碍。如果阻断BH4合成路径，则之前看到的L.reuteri的治疗作用都烟消云散，这进一步证明了L. reuteri是通过促进BH4的合成来“救死扶伤”的。 doi: 10.1016/j.cell.2021.02.009 系统与网络 高数你考过了吗？ 学霸多巴胺神经元拿了A Rothenhoefer et al., Nat Neurosci. @Veronica 从前有一棵树叫高数，上面挂了很多人，你有没有（险些）挂在上面？《概率论和数理统计》这一本薄薄的教程，改变了无数个原本可以通宵打游戏、煲剧的大学夜晚。笔者现在还记得大学时坊间流传的段子：“二项式在密度函树下展开标准分布，布里包了两个钗钗，分别是标准钗和方钗。”
 - Rothenhoefer et al., Nat Neurosci. -
 - Rothenhoefer et al., Nat Neurosci. - 这个研究告诉我们，多巴胺神经元有很强的数学天分，它们对不同模块的概率分布十分敏感，而不是简单地考虑过去经验中出现的平均值来做决策——它的高数成绩拿了A，绝对是实至名归。 doi: 10.1038/s41593-021-00807-7 大脑原来是假高效？ Lehky et al., Commun. Biol. @Orange Soda 用一个描述神经反应的概率分布函数（probability distribution function，pdf）可以表示神经元编码的稀疏性，它决定了大脑处理信息是否高效。具有高稀疏性的反应模式的pdf与高斯分布相比会表现出厚尾（heavy-tailed）的特性（Fig. 1c）。  Fig.1 稀疏度指标和伪稀疏度指标比较。 — Lehky et al., Commun. Biol. Lehky等人分析了12个电生理数据集，并绘出神经元的反应图谱（Fig. 2为V1神经元反应图谱的示例）。其中的数据包括猕猴的多个视觉区：V1、V2、MT、AIT（anterior inferotemporal cortex）、LIP（lateral intraparietal cortex）、FEF（frontal eye field）以及Prh（perirhinal cortex），并且这些数据的刺激集包括有自然刺激和合成的刺激（例如栅格刺激、形状刺激等）。结果表明，根据在两只猴子的V1采集的多电极电生理数据，采用栅格刺激计算得到的伪稀疏度为0.722±0.004（Fig. 2e），采用自然刺激计算得到该值为0.721±0.004（Fig. 2f）。我们可以知道V1神经元群体编码的相关性较高，并且采用人为合成的刺激和自然刺激的结果没有显著差异。对其它脑区的分析也得到了类似的结论，伪稀疏度都显著地大于0，表明神经编码并不如我们所想的那样高效。  Fig.2 采用多电极电生理记录的V1数据的反应图谱：（左）栅格刺激，（右）自然刺激。 — Lehky et al., Commun. Biol. 接下来，研究者试图在特征空间建立一个关于伪稀疏度的模型，进而探究哪些因素是影响这一指标的关键。模型的核心是多个二维高斯感受野，每个这样的感受野描述了某个特定的刺激所引发的神经元群体反应在某个特征空间（可以是物理空间、形状空间、颜色空间、运动空间等等）所表示的向量。定义这些特征空间感受野的参数包括中心点坐标（x0，y0）、感受野半径σ、神经元的活动基线O（自发反应）、增益参数G、感受野中心之间的距离η、感受野的离散度γ，以及刺激集在特征空间中的离散度ϕ，其中O和G随机取自G（μG，σG）和O（μO，σO）两个高斯分布。对模拟得到的神经元反应同样计算伪稀疏度，研究者发现影响这个值的最关键的两个变量就是神经元的自发活动的标准差σO以及刺激集在特征空间中的离散度ϕ。  Fig. 3 模拟结果的示例。 — Lehky et al., Commun. Biol. Fig. 3给出了三个模拟结果的示例：左边一列图中，每个黑色圆圈都代表一个二维高斯感受野（示例中的感受野半径σ=2，感受野中心之间的距离η=1），每个蓝色的点代表一个刺激（示例中一共有200个不同刺激）；右边一列图为计算得到的相应模拟条件下的反应图谱。最上行是一个具有高伪稀疏度的模拟结果（Fig. 3a & b，σO=0.25，ϕ=6.00）。如果将σO减小至0则伪稀疏度会降低（Fig. 3c & d，σO=0，ϕ=6.00）。而如果进一步将ϕ增大，伪稀疏度进一步地降低（Fig. 3e & f，σO=0，ϕ=10.00）。 doi: 10.1038/s42003-020-01572-2 细胞与分子 钙离子内流加重内质网应激 ——神经退行性疾病新帮凶 Chanaday et al., Neuron @图图 我们熟知的细胞器-内质网（endoplasmic reticulum，ER），在神经元中广泛分布，包括树突和轴突，他们对轴突的形成、成熟以及可塑性至关重要。然而突触前内质网对神经递质释放的作用，却仍然掩藏在神秘的面纱之下。钙离子内源储存量介导的钙离子内流（Store-operated calcium entry，SOCE）可以被大量减少内质网内腔的钙离子激活，转而触发钙离子流入细胞质，然后通过sarco-ER Ca2+-ATPase（SERCA）这种ATP酶将Ca2+补充回ER。 之前的研究表明，这个过程的发生与Ca2+感受器-基质相互作用分子（stromal interaction molecule，STIM）有关，STIM亚型1（STIM1）可以调节经典的SOCE的过程，而STIM2因其较低的Ca2+亲和力，可感知更为细微的Ca2+浓度的变化，起到精细调节的作用。STIM2更多分布在海马体中，并通过重要的钙离子／钙调素依赖的蛋白激酶或钙调蛋白激酶（Ca2+/calmodulin-dependent protein kinases）通路参与树突的发生、成熟和稳定等过程。然而我们并不清楚，SOCE到底有没有可能发生在海马体突触前端？如果有，他的作用是什么？又是通过何种分子机制实现他的功能的呢？ 接着，科研团队确定了STIM2在ER、神经元胞体、突触前突起（presynaptic boutons）和树突棘（dendritic spines）等位置的分布，并进一步确认STIM2大量存在于兴奋性突触前末端，说明SOCE很有可能也发生于突触中。接着，他们敲除或下调STIM2表达，注意到之前由TG诱发的mEPSC频率增加现象并没有发生，说明STIM2对兴奋性神经突触的自发神经传递的促进必不可少。 更进一步，研究团队发现瞬时消耗ER Ca2+确实可以上调突触前Ca2+的总体水平，而阻止SOCE则可避免由ER Ca2+引发的Ca2+的总体水平上调。如果破坏7型突触结合素（synaptotagmin-7，syt7）则可以阻断SOCE调控的mEPSC频率增加，证明了ER Ca2+的细微变化可以诱发突触前SOCE，增加胞质内Ca2+，从而被syt7感知并引起更多的兴奋性突触的自发谷氨酸释放。因为之前在多种神经退行性疾病中都发现了内质网应激（Endoplasmic Reticulum stress），很有可能突触前SOCE过程也暗搓搓地为这些疾病贡献了一份自己的黑暗力量。 - Chanaday et al., Neuron -
总的来说，这篇研究揭示了一个由内质网钙离子调控的神经递质释放新机制，为神经退行性疾病的治疗提供了新的可能性。 doi: 10.1016/j.neuron.2021.02.023 疾病与治疗 受伤的痛读不懂抑郁的痛， 你说的痛又是什么痛 Zhu et al., Nat. Neurosci. @Veronica 打球受伤了伤口会痛，但其实心理的痛也会导致身体的伤痛。很多长期抑郁患者常常会感到身体上的疼痛，在这种情况下，他们即使吃了医生开的止痛药，镇痛效果也依然不理想。这说明物理导致的痛和心理导致的痛，其实并不是同一种痛，它们很可能是由不同的神经环路控制的。近日，来自中国科技大学的一群研究人员证实了这一点，其成果发表在《自然-神经科学》刊物上。
- Zhu et al., Nat Neurosci. -
doi: 10.1038/s41593-021-00811-x 编者：阿莫東森、Veronica、图图、Orange Soda 编辑：阿莫東森 | 排版：光影 封面：纪善生 |
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