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【主编】 王蓉、王琰和王慧，南京医科大学第一附属医院，江苏省人民医院 血液病理诊断中心 【总审】 张建富，南京医科大学第一附属医院，江苏省人民医院 血液病理诊断中心 【秘书】 张姝，苏州大学附属独墅湖医院 检验科 郑潇寒*，南京医科大学附属脑科医院，南京脑科医院 检验科 通过血液科实验室全体老师的共同努力，江苏省人民医院血液实验室升格为江苏省人民医院血液病理诊断中心，可喜可贺！  寄语 2020秋季细胞形态学诊断班依然是来自“战役”岁月，他们克服种种苦难，系统学习了血液系统疾病诊断与鉴别诊断理论，熟练掌握了常见血液系统疾病的诊断与鉴别诊断，对疑难血液病的诊断与鉴别诊断能独立思考和分析。熟知急性白血病MICM诊断与鉴别诊断要点及诊断进展，并能灵活应用于临床。也是我历届同学在各方面最优秀之一。 同时本届同学也与往届一样，尊师重教，团结同学，学习刻苦、认真。具有独立思考、独立诊断能力，具备了为医院、科室、临床和患者服务的技能。要将技能发挥的更好，除继续加强理论学习外，阅片前做到气沉丹田，熟读临床病史、各项实验室检查等一切与细胞形态学诊断相关内容，将其和细胞形态有机结合，在千变万化中找出诊断思路。飞翔吧，我的学生。祝你们回单位后，工作、家庭双丰收。笑口常开，笑对一切，笑治百病。 张建富 2021年3月10日于江苏南京 感言 忙碌而又快乐的时光总是短暂的，转眼间，六个月的进修学习已接近尾声。从初来时的茫然无措，到今天的沉着自信，点滴的成长，与张建富、王蓉、王琰和王慧老师的谆谆教导密不可分。在这里，我们学习到的不只有丰富多彩的细胞形态和系统的血液病学知识，更有永不懈怠的学习精神和细心严谨的工作态度。 认识细胞，是每一个检验人的基本功，但要把这项基本功修炼好、知其然和知其所以然，很难、很难。在这半年里，我们每个人都如饥似渴，一头扎进细胞的海洋里。而可爱的细胞们，虽依旧变化多端、神出鬼没，却也不像六个月前那样，让我们傻傻分不清楚了。它们无论是正人君子，还是魑魅魍魉，都静静地躺在玻片上，等待着一双犀利的眼睛以及眼睛后面睿智的最强大脑去判断。我们希冀在未来的某一天，做到能像老师们那样，真正修炼到眼中有光，脑中有病，心中有爱。 半年来，通过老师们的定期授课和学习中遇到的疑难病例讨论，我们熟练掌握了常见的血液系统疾病的临床表现、实验室检查、骨髓形态学诊断及鉴别诊断。基本掌握了相关疾病的免疫分型、细胞遗传学和分子生物学检测结果的判读和临床意义。 本期研修班的毕业汇报，主要是对浆细胞疾病的简要总结，我们将结合典型病例、疑难病例和特殊病例分析、老师们的点评以及相关文献的查阅，阐述这一系列疾病的特点，以飨各位读者。初出茅庐，小试牛刀，不足之处请各位老师批评指正。 秋季进修班全体同学 2021年3月10日于江苏南京  浆细胞肿瘤概论 浆细胞肿瘤是一组疾病的统称，2017年版WHO造血与淋巴组织肿瘤蓝皮书将浆细胞肿瘤归为成熟B细胞肿瘤。分为非IgM型意义不明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS）、浆细胞骨髓瘤（亦称多发性骨髓瘤，MM）、浆细胞骨髓瘤变异型（冒烟性浆细胞骨髓瘤、不分泌型骨髓瘤、浆细胞白血病）、浆细胞瘤（骨孤立性浆细胞瘤、骨外浆细胞瘤）、单克隆免疫球蛋白沉积病（原发性淀粉样变性、轻链和重链沉积病）、浆细胞肿瘤伴副肿瘤综合征（POEMS综合征、TEMPI综合征）。其是由分泌克隆性免疫球蛋白、具有重链转换的、处于分化末端的B细胞增生形成的肿瘤，分泌副蛋白或M蛋白。M蛋白是单克隆性免疫球蛋白，这种蛋白的出现被称为单克隆病。当这种蛋白含量低于诊断浆细胞骨髓瘤的一般阈值时，称意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS），为浆细胞肿瘤的前驱病变。其他由淋巴细胞和浆细胞组成的分泌免疫球蛋白的肿瘤还有淋巴浆细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症和重链病。 2017 年 WHO修订后的浆细胞肿瘤分类 一、浆细胞骨髓瘤/多发性骨髓瘤 浆细胞骨髓瘤（Plasma cell myeloma，PCM）/ 多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种终末分化的浆细胞恶性克隆性疾病，因骨髓克隆性浆细胞浸润，及外周血中出现单克隆免疫球蛋白（M蛋白）或轻链而导致相关器官或组织损伤。MM 约占血液系统恶性肿瘤的 10%，占恶性肿瘤的1%～2%，欧美国家发病率约为2～5/10万人，我国发病率约为1/10万人。发病人群以中老年居多，主要表现为骨髓瘤细胞的克隆性增殖。根据其浆细胞分泌的免疫球蛋白（Ig）类型，MM 可分为IgG、IgA、IgD、IgE、IgM、轻链型、不分泌型及双克隆型，其中IgG、IgA和轻链型占主导地位，分别占MM患者的 52%、21%、16%，而IgD、IgE、IgM 和双克隆型MM占比＜10%，约3%的MM为不分泌型。 一．MM的流行病学特点 1. 地区和时间分布 目前，中国缺乏MM的确切流行病学资料。以往数据显示我国MM发病率约为1.0/10万。在时间分布上，MM发病率随着时间的推移呈线性增长，但我国MM的发病率远低于欧美等发达国家，且在亚洲国家中相对较低。其原因不排除我国对MM的诊断缺乏统一的标准且数据统计缺乏系统性。 2. 年龄分布 MM为中老年性疾病，发病率随年龄增加逐渐上升，高龄人群会有所下降。国内类似多个大宗报道MM发病高峰集中在50～65岁，中位发病年龄在60岁左右，40岁之前所占比例为5%～10%，且我国MM发病年龄较国外年轻。 3. 性别分布 MM发病的性别分布有明显差异，国外报道称MM男女比例为1.4:1，男性多于女性，国内其他研究同样显示男性患MM比例高于女性。 4. 种族分布 MM发病率因人种不同而有较大差别，欧洲和其他地区的白人略低，美籍亚裔人发病率较低，亚洲人最低（0.5～2.0）/10万；近年来研究显示MM患者的生存期都在改善，其中以黑人MM预后最好，其原因可能与中期细胞遗传学的种族差异有关。 二．MM的相关病因 MM的病因较多，我国尚无MM相关病因研究。国外在MM病因研究上除了性别、年龄、种族之外主要有职业环境、辐射、生活方式、药物、病毒感染等。目前有关MM发病相关危险因素仍不明确，这些病因仍存在诸多争议。 三．临床表现 1. 骨痛。骨痛是本病的主要症状之一，腰骶疼最常见，其次胸肋骨，四肢骨较少，肩关节和四肢关节疼较少。除疼痛外，可见病理性骨折。 2. 贫血和出血。贫血是其另一常见临床表现，为骨髓病性贫血。出血与血小板减少、血小板被单克隆球蛋白覆盖及凝血障碍有关。 3. 反复感染。本病易发生感染，多见肺部球菌感染，也可有泌尿系统感染等。 4. 肾脏损害。肾脏病变比较常见而又具有特征性的临床表现，由于单克隆免疫球蛋白和重链与轻链合成失去平衡，过多的轻链重吸收造成肾小管损害。外加高钙血症、高尿酸血症、高粘滞血症、淀粉样变性和肿瘤细胞浸润，均可造成肾损害。 5. 高钙血症。骨破坏，血钙增高，引起头疼、呕吐、多尿、重者导致心率失常、昏迷而死亡。 6. 高粘滞血症、高尿酸血症、神经损害、淀粉样变性和肝脾肿大等。 四．实验室检查 1.外周血常规可有不同程度正细胞正色素性贫血，血涂片示红细胞常呈缗钱状排列，晚期可见大量浆细胞，白细胞和血小板常正常或减少。 2.骨髓多呈增生性骨髓象，浆细胞比例异常增加。因骨髓瘤细胞多呈灶性分布，有时需多部位穿刺。BMPC比例需以骨髓涂片和活组织检查中数值较高者为准。通过流式细胞学、免疫组织化学以及免疫荧光等检查可以判断浆细胞的单克隆性。 3.血清和尿M蛋白检测常有相应类型的血清球蛋白及轻链、尿轻链（尿本周蛋白）和24 h 尿蛋白的升高，其他正常球蛋白生成受到抑制。血和尿免疫固定电泳检测单克隆M蛋白的敏感性极高，血清蛋白电泳用于计算M 蛋白水平。rFLC是近年来证实的诊断MM的较好指标，尤其对于轻链型MM具有重要意义。 4.因破骨细胞活化、骨质破坏，患者可出现高钙血症，但血磷正常。 5.大量MM细胞及单克隆免疫球蛋白可造成肾功能损害，表现为尿素氮和（或）血肌酐升高。 五．影像学检查 主要用于评价全身骨骼损害和浆细胞的髓外浸润情况，可采用X线片、CT、PET-CT等多种手段，典型表现为多个大小不等的溶骨性损害、病理性骨折和弥漫性骨质疏松等。对SMM 患者，建议完善全身MRI 以进行危险分层。有研究证实，具有超过两处局灶性病变（直径≥5mm）的SMM患者无进展生存时间（PFS）将明显缩短。 病例一 MM 一、简要病史： 患者杨某某，男性，年龄55岁，因“腰背部疼痛1月，反复呕吐1周”入院。患者1月前无明显诱因下出现腰背部疼痛，后逐渐出现呕吐伴纳差，进食即吐，伴头晕心慌，至当地就诊，全腹部CT提示脾脏稍大。当地医院予对症处理后未见好转，遂入我院就诊。既往史：1年前外伤致肋骨、腰椎骨折。 二、实验室检查 （一）血常规 分析：白细胞总数正常，分类以中性粒细胞为主，示轻度贫血，血小板未见异常。 （二）生化检查 分析：球蛋白增高伴肾损、高钙，结合贫血及腰背部疼痛病史，建议免疫固定电泳检查。 三、骨髓细胞形态学检查 1.原幼浆细胞 （成熟红细胞呈缗钱状排列）
1.原幼浆细胞 （成熟红细胞呈缗钱状排列）
1.双核原幼浆细胞 2.原幼浆细胞（成熟红细胞呈缗钱状排列）
1.原幼浆细胞
1.原幼浆细胞 （成熟红细胞呈缗钱状排列）
1.原幼浆细胞 （成熟红细胞呈缗钱状排列） 骨髓报告：
四、免疫分型： 分析1000000个细胞，异常浆细胞占7.1%，表达CD38，CD138，CD56，cKAPPA，不表达CD19，CD45，cLAMBDA。 预后指标：CD81 14.4%，CD27 阴性，CD200 阴性，CD28 阴性，CD117 阴性。 五、免疫球蛋白相关检查 （一）血清免疫球蛋白定量
（二）血清免疫固定电泳
六、最终诊断： 多发性骨髓瘤（MM）IgA-κ型
张建富老师点评： 本次的病例讨论结果是: 一、细胞形态学诊断: 1. 多发性骨髓瘤 2. 建议免疫分型、染色体检查及分子生物学检查 二、免疫分型: 外周血未见异常浆细胞 骨髓异常浆细胞占7.1%。 三、细胞遗传学： 常规染色体检查，复杂核型。 本次的病例讨论基本符合MM的CRAB。 临床表现腰疼，有无骨质破坏？虽未经MRI证实，我想应该有骨损，即B。 外周血常规示血红蛋白降低，即A。 生化检查示高钙血症，即C。肾功能不全，即R。 因此本患者符合CRAB。 1. 病史简介：患者中年男性，腰背部疼痛1月，反复呕吐1周，影像学提示脾大，1年前有外伤致肋骨、腰椎骨折，患者当时应有骨质疏松。患者反复有骨痛，时间长，需要想到MM或实体肿瘤转移可能。 2. 实验室检查：血常规提示轻度贫血，无白细胞和血小板异常，机器分类中性粒细胞增高，提示感染。其他生化检查提示肾损，球蛋白增高，进行性高钙，以上阳性结果均指向MM。 3. 形态所示：骨髓有核细胞略偏低，原幼浆细胞增高，该细胞胞体较大，胞浆偏蓝，泡沫感，核大，偏位，核椭圆，核染色质较粗，核仁可见。部分成熟红细胞呈缗钱状排列。 综上所述：若原幼浆比例≥10%，可以报告MM，建议免疫分型、染色体检查及分子生物学检查。若<10%，则报告为原幼浆比例，建议复查骨髓、骨髓活检及多发性骨髓瘤相关检查。 秋季进修班同学们的分析： 患者腰背部疼痛，贫血，肾损，球蛋白增高，高钙，临床表现符合多发性骨髓瘤。骨髓涂片：有核细胞增生活跃，易见原幼浆细胞，细胞形态见附图。综上考虑：若比例>10%，报告多发性骨髓瘤，并且建议骨髓活检、免疫分型、染色体及分子生物学检查。若比例<10%，可报告原幼浆比例，建议复查骨髓及骨髓活检，以排除因浆细胞灶性增生或干抽造成的比例不足。该患者血钙升高明显，然工作中MM患者血钙水平不一，低血钙、高血钙和正常血钙总是飘忽不定，即并不全为高血钙。研究表明患者血钙水平的变化是多方面的因素共同影响的结果，包括骨髓瘤细胞破坏骨质而使大量的骨钙释放；血液循环中的钙离子与免疫球蛋白结合；以及MM患者肾功能损害时继发钙调节相关激素的改变等造成的。血钙水平对MM的诊断、治疗和预后均有一定价值。更有研究表明，高钙血症不仅可引发MM患者肾功能不全，更是其肾功能受损的独立危险因素。通过分析发现血钙水平经校正后，低钙组病例数明显减少，正常血钙组和高钙组明显增加，所以有必要对血钙水平进行校正，以获取正确的血钙值。 病例二 MM 一、简要病史： 患者孙某某，男，40岁。2月前无明显诱因下出现腰部疼痛，伴腰部两侧软组织疼痛，有肋骨疼痛，无明显活动受限，患者未予重视。5天前搬重物后，腰痛加重，呈电击感，遂至当地医院行胸腰椎CT示压缩性骨折可能。2天前腰痛加重，伴腰部活动受限，负重后疼痛剧烈，严重时影响行走，遂至我院就诊。病程中患者睡眠饮食可，近期体重无明显变化。 二、实验室检查 （一）血常规
分析：白细胞总数正常， 轻度贫血（正细胞正色素） ， 血小板正常。 （二）血生化
球蛋白明显增高， 血钙和肾功能正常。 三、外周血细胞形态学检查
1.异常细胞 2.成熟红细胞呈缗钱样排列 分析：外周血涂片偶见异常细胞， 该细胞胞体中等大小， 胞质量丰富， 染深蓝色， 胞核类圆形， 偏位，核染色质呈块状， 似浆细胞。成熟红细胞可见缗钱状排列。建议骨髓及相关检查。 四、骨髓细胞形态学检查
1.原幼浆细胞 2.双核浆细胞 3.淋巴细胞 4.成熟红细胞呈缗钱状排列
1.双核原幼浆细胞 2.原幼浆细胞 3.淋巴细胞 4.中幼红细胞 5.晚幼红细胞（成熟红细胞呈缗钱状排列）
1.原幼浆细胞 2.晚幼红细胞 （成熟红细胞呈缗钱状排列）
1.原幼浆细胞 2.火焰浆细胞 3.中幼红细胞 （成熟红细胞呈缗钱状排列）
1.双核原幼浆细胞 2.原幼浆细胞 3.中性中幼粒细胞 （成熟红细胞呈缗钱状排列）
1.火焰浆细胞 2.中幼红细胞
1.原幼浆细胞 2.淋巴细胞 3.中幼红细胞 4.成熟红细胞呈缗钱状排列 骨髓报告：
五、免疫分型： 分析1000000个细胞，正常浆细胞占0.04%,异常浆细胞占12.1%，表达CD138-/dim，CD38，CD56-/dim，cKAPPA，不表达CD19，CD45，cLAMBDA。 预后指标：CD81 64.1%，CD27 阴性，CD200 阴性，CD28 阴性，CD117 阴性 六、免疫球蛋白相关检查 （一）血清免疫球蛋白定量
（二）血清免疫固定电泳
七、最终诊断 多发性骨髓瘤（MM）IgA-κ型
张建富老师评析： 本次的病例讨论结果是: 一、细胞形态学诊断: 1. 多发性骨髓瘤 2. 建议免疫分型、染色体检查及分子生物学检查 二、免疫分型: 异常浆细胞12.1% 1. 病史回顾： 患者中年男性，仅40岁，与多发性骨髓瘤发病年龄相差较大，多发性骨髓瘤多见于中老年，尤其是老年。因此对于年轻或中年患者骨骼疼痛时，一要及时就诊。二要立即行骨髓检查。肢体疼痛要想到AL，尤其是ALL。腰肋部疼痛要想到浆细胞疾病或肿瘤。该患者2月前腰肋骨痛未重视，致疼痛进一步加重至行走困难，胸腰椎CT提示轻度压缩性骨折，对症处理效果不佳。无法排除浆细胞疾病和肿瘤。其实患者就诊时如果行生化检查就可以看出端倪，当然还要行肿瘤指标检查，不能因为肾功能、钙离子正常和患者年轻而忽视。 2. 外周血常规 轻度贫血，白细胞及血小板正常，无特异性。 3. 生化检查 球蛋白明显增高，若球蛋白增高，必须及时行免疫球蛋白分析，以判定球蛋白增高性质。 4. 形态分析： 骨髓有核细胞增生明显活跃，浆细胞异常增生，原幼浆增高，该细胞胞体较大，胞浆偏蓝、泡沫感，部分呈火焰色。核大，偏位、椭圆，核染色质较细，核仁不清。可见双核浆细胞。 综上所述：患者有骨损、贫血、球蛋白增高，骨髓中见典型原幼浆细胞，其比例已符合多发性骨髓瘤的诊断标准，此时，临床虽不满足诊断多发性骨髓瘤CRAB全部条件，也需要给临床一个明确诊断。 秋季进修班同学们的分析： 此病例为中年男性，无明显诱因腰部疼痛就诊。CT提示有骨质破坏，对症治疗后效果不佳，甚至后续病情加重。实验室检查有贫血和球蛋白增高，外周血及骨髓中可见成熟红细胞缗钱样排列，异常细胞比例增高，该类细胞胞体中等大小，胞质量丰富，染深蓝色，胞核类圆形，偏位，部分核染色质细致可见核仁。结合病史和相关实验室检查，考虑多发性骨髓瘤。建议结合免疫分型，染色体及分子生物学检查。多发性骨髓瘤多见于老年患者，亚洲国家MM发病高峰年龄为55-65岁，发病风险随年龄增长而增高。该患者年仅40岁，似乎与MM的发病年龄不符。但近年来国内一项多中心回顾性研究结果显示50岁以下MM患者发生率已高达20.6%。年轻MM患者发生率显著升高，并且年轻MM患者男性多于女性，其主要临床表现为骨痛（66%）、乏力（26%）、髓外浆细胞瘤（19%）和细菌感染（11%），肾功能损伤和高钙血症发生率分别为29%和30%，所以年轻或中年患者出现骨痛一定要重视。对于预后，国际骨髓瘤工作组关于50岁以下MM患者也有研究报道，年轻MM患者疾病不良预后因素较少，生存预后明显优于老年患者。 病例三 MM 一、简要病史 患者李某某，女，53岁。1年前余无明显诱因出现左股骨折现象，至当地医院住院治疗。血常规示：红细胞 4.47 × 10^12/L，血红蛋白 131 g/L，血小板 185 × 10^9/L。住院期间行左股骨病理性骨折清除病检+髂骨取骨+骨折复位植骨内固定术，手术顺利，术后病理示：左股骨干恶性小圆细胞肿瘤，考虑为浆细胞瘤，肿瘤科会诊后转至我院进一步治疗，骨髓细胞形态学明确诊断MM。后行4个周期VRD治疗，及自体外周血造血干细胞回输，复查骨髓示完全缓解。2月前患者我科门诊复诊，骨髓细胞形态学报告，MM(原幼浆细胞比例11.2%)。结合患者辅助检査结果，评估病情为MM治疗后复发、轻链逃逸、超高危型，预后极差。现患者为求进一步治疗入住我科。病程中，体格检查未见明显异常。 二、实验室检查 （一）血常规
分析：白细胞总数减低，分类淋巴、单核细胞比例增高，中性粒细胞比例减低，轻度贫血（正细胞正色素），血小板明显减少。 （二）血生化
分析：球蛋白正常，肾功能正常，钙、磷轻度增高。 三、骨髓细胞形态学检查
1.一群原幼浆（含Dutcher小体）
1.双核原幼浆 2.原幼浆（含Dutcher小体） 3.成熟红细胞缗钱状排列
1.双核原幼浆 2.原幼浆
1.一群原幼浆
1.一群原幼浆 骨髓报告：
四、免疫分型 分析了1000000个细胞，异常浆细胞占54.8%，表达CD38，CD138，CD56，cLAMBDA，不表达CD45，CD19，CD27，cKAPPA 五、免疫球蛋白相关检查 （一）血清免疫球蛋白定量
（二）血清免疫固定电泳
六、最终诊断： 多发性骨髓瘤（MM）λ轻链型复发
张建富老师评析： 本次病例讨论的结果是: 一、细胞形态学诊断: 多发性骨髓瘤复发 二、免疫分型: 异常浆细胞占82%。 三、细胞遗传学: 复杂核型。 本次的病例讨论目的： 一是病理性骨折，必须想到浆细胞疾病和肿瘤骨髓转移。必须立即行骨髓常规检查及相关检查。 二是复习原始浆细胞形态特征。 1、病史分析： 患者为中老年女性，1年前余有左股病理性骨折，行手术治疗，并行病理活检，病理报告为浆细胞瘤，此浆细胞瘤绝非孤立性骨浆细胞瘤，孤立性骨浆细胞瘤多在长骨骨端。因此本患者病理性骨折为MM引起。诊断后行化疗，达CR，后患者自体外周血造血干细胞移植顺利。约1年前患者复诊骨髓，，原幼浆细胞比例11.2%，提示多发性骨瘤治疗后复发。本次骨髓骨髓瘤细胞比以往更高。 2、. 血常规： 全血细胞减低，分类中性粒细胞减低，淋巴和单核增高。本次外周血常规三系减低与病情进展和化疗有关。 3、生化： 高钙，高尿酸，高LDH，球蛋白未见增高，这也说明该患者不分泌重链。 4、形态所示： 骨髓有核细胞增生明显活跃，骨髓瘤细胞明显增高，该细胞胞体大小不等，胞浆丰富，深蓝色，泡沫感，核偏位，核椭圆，核染色质粗糙，多数细胞明显核仁，偶见Dutcher小体。 5、综上所述： 患者曾诊断过MM，此次异常浆细胞增高＞10%，考虑MM复发，未提供外周血，如果外周血有浆细胞≥20%或绝对值 ≥ 2.0 × 10^9/L，可考虑继发浆白。建议免疫分型，染色体及分子生物学等检查。 秋季进修班同学们的分析： 本病例女性，53岁，一年前无明显诱因下出现骨折，这时就应该想到是病理性骨折可能性大，有MM或其它肿瘤的可能，所以当地医院取了病理做活检。病理也提示了浆细胞肿瘤。患者进一步至我院就诊，骨髓形态也给出了明确的诊断。患者经过化疗后CR，又进行了自体干细胞移植，时隔一年后门诊复查，已复发。而此次该患者出现了贫血、血小板减少、高尿酸、高血钙，即患者出现了CRAB的症状，骨髓形态检测出现了大量的原幼浆，偶见含Dutcher小体，结合病史，实验室检查，以及骨髓形态，我们最终诊断为MM-L轻链型复发，但因未送血片，不能排除MM继发浆白。 轻链型MM起病隐匿，临床表现缺乏特异性，其特点包括肾损害突出、骨痛，预后较差。此类病人的血清球蛋白降低，总蛋白、A/G 比值可在正常范围内，血清蛋白电泳一般无异常M带，易造成临床漏诊。 病例四 MM合并淀粉样变性 一、简要病史 患者江某某，男性，69岁，因“双下肢水肿伴泡沫尿1月”入院。 现病史：患者1月前无明显诱因下出现双下肢水肿，伴泡沫尿，外院查24h尿蛋白7.39g，白蛋白26.9g/L，后进一步住院完善检查，κ/λ：0.16，免疫固定电泳图谱见λ型lgA单克隆免疫球蛋白，皮肤活检组织刚果红染色示真皮层间质阳性，偏振光下见苹果绿双折光；皮肤脂肪活检组织荧光染色λ轻链阳性，κ轻链阴性；骨髓流式见单克隆浆细胞。骨穿刺活检：骨髓组织增生减低。心脏超声：左室壁増厚。全腹CT：右侧液气胸，右下肺萎陷。现患者为进一步诊治，至我院门诊就诊，拟诊“淀粉样变性”收住入院。 体格检査：全身浅表淋巴结未及肿大。肝脾肋下未触及，未触及包块，双下肢无浮肿。 二、实验室检查 （一）血常规
分析：白细胞总数及分类正常，轻度贫血（正细胞正色素），血小板正常。 （二）血生化
分析：总蛋白及白蛋白减低，球蛋白正常，尿素轻度增高，钙离子正常。 三、骨髓细胞形态学检查
1.原幼浆细胞 2.淋巴细胞
1.原幼浆细胞 2.淋巴细胞 3.晚幼红细胞
1.原幼浆细胞 2.淋巴细胞 3.晚幼红细胞 4.中幼粒细胞
1.原幼浆细胞
1.原幼浆细胞 2.淋巴细胞 3.晚幼红细胞
1.原幼浆细胞 2.中幼红细胞 3.淋巴细胞 骨髓报告：
四、免疫分型 分析1000000个细胞，异常浆细胞占0.5%，表达CD38，CD138，CD56，cLAMBDA，不表达CD45，CD19，CD27，cKAPPA。BCMA 82.4% 五、免疫球蛋白相关检查 （一）血清免疫球蛋白定量
（二）血清免疫固定电泳
六、最终诊断： 多发性骨髓瘤（MM）IgA-λ型
张建富老师评析： 今天的病例讨论结果是: 一、细胞形态学诊断: 1. 多发性骨髓瘤 2. 建议免疫分型、染色体检查及分子生物学检查 二、免疫分型: 外周血未见异常浆细胞，骨髓异常细胞占0.5%。 今天的病例讨论特征是皮肤活检示淀粉样变性。 淀粉样变性(amyloidosis)是由于淀粉样蛋白沉积在细胞外基质，造成沉积部位组织和器官损伤的一组疾病，可累及包括肾、心脏、肝、皮肤软组织、外周神经、肺、腺体等多种器官及组织。淀粉样蛋白具有如下特点：刚果红染色呈砖红色，偏振光显微镜下呈现出苹果绿色双折光；电镜下表现为直径8～14nm、无分支、排列紊乱的纤维丝状结构；X线衍射显微镜下可见其β片层结构。 淀粉样蛋白种类繁多，目前已发现的淀粉样蛋白有30余种。依据淀粉样纤维丝形成的前体蛋白类型，可将淀粉样变性分为AL型淀粉样变性、淀粉样A蛋白(AA)型淀粉样变性、遗传性淀粉样变性等主要类型。 淀粉样变性的主要类型（2016版中国系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南）
组织学诊断标准： (1)刚果红染色阳性，高锰酸钾预处理后仍为阳性，在偏振光下呈苹果绿色双折光； (2)免疫球蛋白游离轻链(κ、λ)抗体免疫组化或免疫荧光检查结果为单一轻链阳性； (3)电镜下可见细纤维状结构，无分支，僵硬，排列紊乱。 活检部位的选择：可以从出现症状的组织(如肾)中或容易取得的组织(如皮下脂肪、骨髓、唾液腺)中取得诊断性活检样本。从有症状的器官中取得的活检样本的诊断阳性率高于从易得组织中取得的样本。腹部脂肪抽吸是获取组织行刚果红染色最简单易行的方法，但阴性结果并不能排除淀粉样变性。有症状的器官活检的阳性率>95%，脂肪为75%～80%，而骨髓仅为 50%～65%。 该患者皮肤活检为淀粉样变性。其右下肺的凹陷和心肌肥厚有淀粉样变性可能。因此对肾科来说，若患者肾功能不全，肾活检示淀粉样变性，临床应立即行骨髓穿刺、骨髓活检、免疫分型等MM相关检查。对心脏科来说，肥厚性心肌病，诊断为限制性心脏病者，临床要想到淀粉样变性，要想到浆细胞疾病引起的淀粉样变性，也要立即行骨髓穿刺、骨髓活检、免疫分型等多发性骨髓瘤相关检查。临床上诊断的限制性心脏病约30%是血液科疾病，比如浆细胞疾病和MPN中的真红。以上要引起临床足够重视，以免误诊漏诊。 1、病史分析： 患者老年男性，双下肢水肿伴泡沫尿1月，辅助检查尿蛋白增高，κ/λ比值减低，免疫固定电泳图谱见λ型lgA单克隆，皮肤活检示淀粉样变性。以上表现和检查结果均与浆细胞相关疾病相关。 2、生化检查 肝功稍异常，球蛋白正常，可能与分泌的重链少有关。肾损不明显，可能为浆细胞疾病早期，未引起肾功能衰竭。无高钙血症。 3、形态所示： 骨髓有核细胞增生活跃，原幼浆细胞可见，该细胞胞体较大，胞浆丰富，泡沫感，核圆形，偏位，核染色质较粗，核仁不清。成熟红细胞呈缗钱状排列。 4、综上所述： 假如原幼浆细胞比例≥10%，考虑MM，建议免疫分型(明确单克隆浆细胞），染色体及免疫分型检查。假如＜10%，可描述浆细胞比例，建议相关检查。 此病例是皮肤活检诊断淀粉样变性，若牙龈、舌、肾、肺、直肠、腹部脂肪、心脏等。特别是诊断了限制性心脏病者，临床应及时行骨髓穿刺、骨髓活检等MM相关检查。临床浆细胞疾病误诊率65%以上多是因为根本没有从临床和实验室检查上想到浆细胞疾病。 秋季进修班同学们的分析： 该患者为老年男性，双下肢水肿伴泡沫尿1月，辅助检查24h尿蛋白增高，尿素增高，提示有肾损，免疫固定电泳检测出λ型lgA单克隆。综合以上临床表现和实验室检查需要考虑与浆细胞相关疾病。皮肤活检组织刚果红染色为λ轻链阳性，提示为淀粉样变性。形态所示：骨髓有核细胞增生活跃，浆细胞达10%以上，结合临床及实验室检查，考虑为MM，建议免疫分型(明确单克隆浆细胞），染色体及免疫分型检查。 MM典型临床表现为高血钙、肾衰竭、贫血、溶骨（CRAB），该患者仅有轻度贫血，并无上述典型临床表现，而表现为双下肢水肿，伴泡沫尿，心脏超声示左室壁増厚，同时右侧液气胸，右下肺萎陷。皮肤活检组织刚果红染色为λ轻链阳性，提示为淀粉样变性。经骨髓细胞学检查、血清免疫固定电泳等检查确诊为MM，MM合并淀粉样变性的诊断明确。约10%的MM患者合并多脏器淀粉样变，轻链型高达20%。国外文献显示MM合并淀粉样变性的主要类型为IgG-κ型轻链。单克隆轻链以部分折叠状态的一级结构，折叠卷曲形成β-片层的二级结构，形成原纤丝及纤维；并与氨基葡聚糖（glycosaminoglycan，GAG）和血清淀粉样P物质（serum amyloid P component，SAP）结合后，形成一种极难溶解的、极其稳定的淀粉样纤维鞘结构沉积在多个器官，造成脏器功能损害。本例患者血清免疫固定电泳示 IgA-λ型，且血中λ轻链水平升高，κ/λ 比值降低，考虑为 IgA-λ型轻链淀粉样变性。MM伴AL淀粉样变性可累及多个脏器，如心脏、肾脏、皮肤、神经系统、消化道等，而心脏、肾脏的受累程度是影响MM伴AL淀粉样变性患者预后的主要因素。心脏淀粉样变性的临床表现以舒张性心功能不全最为常见，常伴低血压，需要与肥厚性心肌病、缩窄性心包炎、缺血性心肌病等相鉴别。对于中老年男性，以水肿、泡沫尿起病，同时存在多个脏器受累的患者，需考虑此病变，并进一步完善血清、尿免疫固定电泳、骨髓穿刺活检等以明确诊断。该病患者若心肾等重要脏器受累，则提示预后不良，故应早诊断早治疗。
主编 王蓉 ，女，副主任技师。2006年7月毕业于江苏大学医学检验专业，2006年8月至今在江苏省人民医院血液病理诊断中心工作。2007年7月到江苏省血液病研究所研修三个月，系统学习了染色体核型分析技术，荧光原位杂交技术。2011年8月到中国医学科学院血液病研究所，天津血液病医院研修骨髓病理诊断技术，熟练掌握了血液系统疾病骨髓病理诊断技术。2015年获临床执业医师资格。掌握各类血液病的临床及诊断技术，掌握WHO的诊断及最新进展。擅长多种恶性血液病的骨髓涂片及骨髓病理诊断及鉴别诊断，尤其对淋巴肿瘤的病理诊断及鉴别诊断有独特见解。  王琰，男，毕业于湖南师范大学医学院医学检验专业，本科学历，主管技师。2012年至今于江苏省人民医院血液病理诊断中心从事血液病诊断工作，学习并熟练掌握流式检测与分子检测，现致力于细胞形态学分析，擅长结合流式与分子对血液病进行综合诊断。 王慧，女，检验技师，2014年苏州大学医学检验专业毕业。2014年8月至今就职于江苏省人民医院血液病理诊断中心，先后在免疫分型诊断学组、细胞遗传诊断学组、分子生物学诊断学组和细胞形态学诊断学组轮转学习。熟练掌握急性和慢性白血病的MICM诊断及鉴别诊断标准，熟练掌握了常见血液系统疾病诊断的基本理论和操作规范。尤其对流式细胞仪在LPD的诊断和分型的应用及临床意义等方面有独到见解。 秘书 张姝，女，主管技师。本科学历，毕业于江苏大学医学检验专业，现就职于苏州大学附属第一医院独墅湖院区。2012年至2015年参加四川大学华西医院住院医师规范化培训，重点学习骨髓细胞形态学诊断。具有丰富的血液学理论，能熟练掌握常见血液病的诊断与鉴别诊断。先后发表论文两篇，主要研究方向：骨髓细胞形态。 郑潇寒，男，检验技师。2014年毕业于江苏大学京江学院医学检验专业，现就职于南京脑科医院检验科。具有一定的血液学理论水平，参加多次形态学竞赛并数次获奖。 |
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