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JP KYOWA 日本协和制造株式会社  美国国立卫生研究院于2007年宣布正式启动“人类微生物组计划”，经过十年的发展，人类相关微生物组的研究已取得了突破性进展。 人体肠道内存活着数量大约一百兆个，有五百至一千个不同种类的肠道微生物。肠道微生物对于人体来说，不仅是一个共生群体，甚至可以看作是人类机体中重要的“器官”。 正常情况下，肠道微生物之间的组成和相对丰度可以维持长期的稳态平衡，但在面临病原体入侵、抗生素治疗、饮食改变以及药物作用时也会发生短暂或永久性改变。 肠道微生物的稳态在宿主正常生理活动中扮演重要角色，而微生物组的失调会极大促进肿瘤的发生。 在过去十年的调查研究显示，癌症诱因与慢性炎症、肥胖、心血管疾病、2型糖尿病和致癌化学物等因素相关，而这些因素都已被证明是受到微生物群落的影响。 毋庸置疑，肠道微生物和其代谢物质的作用越来越受到广泛的关注，同时作为新兴热点的出现，靶向肠道微生态疗法也为临床治疗提供新颖的思路。 人体中的微生物群大部分共生于肠道上皮黏液屏障中，而完整、健康的肠道微生物组成对于肠道稳态以及肿瘤发生有着重要的意义。 微生物群及其代谢物质不仅对肠道有直接作用，也能间接影响肠道。 肠道微生物涉及宿主多种代谢途径的调节，进而影响宿主-微生物群交互的代谢过程。宿主会增加微生物消化酶和代谢酶的产生，而肠道微生物相关的代谢组分会与未消化食物的发酵产物及宿主产生的内源性化合物共同构建一个天然的代谢物质微环境——肠上皮黏液层，使代谢物质能够进入宿主细胞并与其相互作用。 有益的微生物代谢环境的稳态能有效防止病原体的生长，但体内代谢环境平衡的失调，则会产生诱导癌症发生及发展的“副作用”。 肠道微生物代谢物质 对肿瘤的影响 研究表明，短链脂肪酸具有抗炎和抗癌作用，在维持结肠细胞代谢稳态和保护结肠细胞免受外界伤害等方面发挥重要作用。 短链脂肪酸可通过抑制组蛋白去乙酰化酶、活化G蛋白偶联受体直接发挥抗癌作用，且发现短链脂肪酸对HDAC的抑制与细胞周期阻滞有关。 丁酸和丙酸也可以通过提高细胞周期调控基因p53和p21的表达，促进腺瘤和癌细胞的凋亡；丁酸和丙酸还可以促进结肠癌细胞分化并抑制体外结肠癌细胞的细胞迁移，降低癌细胞的侵袭力。 短链脂肪酸的作用看似矛盾，既为正常细胞的生长和增殖提供能量，又抑制了癌细胞的增殖。研究显示，丁酸通常无法到达隐窝细胞，主要为隐窝前段结肠细胞提供能源，而结肠癌状态下隐窝结构遭到破坏，丁酸则可通过影响结肠干细胞对结肠癌细胞产生抑制作用。 总体而言，肠道菌群代谢物质之一短链脂肪酸维持着机体肠道正常状态，为临床治疗癌症提供新的思路。 微生物介导宿主代谢 影响肿瘤发展 在肥胖人群肠道中优势生长的梭菌属成员（C.hiranonis、C. hylemonae、C.sordelli、C. absonum和C. scindens）可以将初级胆汁酸（如鹅脱氧胆酸和胆酸）转化成次级胆汁酸（如石胆酸和脱氧胆酸），而次级胆汁酸可能会诱导肠内环境稳态的失调，并破坏肠屏障功能，促进结直肠癌发生发展。 此外，有研究显示艰难梭菌相对丰度减少会对次级胆汁酸产生抑制作用，而这种干预措施能预防小鼠肝脏肿瘤发生。 在肿瘤治疗的发展历史中，化学治疗剂后来居上，成为目前肿瘤治疗的中流砥柱。如何将肠道微生物与化疗药物相结合，探究清楚其相互作用机制，可以为临床提供更好的治疗思路。 肠道微生物影响 肿瘤化疗药物的效果 肠道微生物除了对药物吸收和代谢有直接作用外，也可以通过调节宿主基因表达，从而间接影响口服药物的代谢。
因此，不同肿瘤患者肠道内微生物组成差异（产生代谢物质不同），或许可以解释同种治疗药物的个体异质性（如疗效以及毒性）。 肠道微生物 对肿瘤免疫疗法的影响 伴随着肿瘤免疫疗法研究的深入，CTLA-4和PD-1蛋白免疫检查点抑制剂在黑色素瘤和其他癌症治疗中已取得巨大进展。但仍存在相关问题，如患者响应度不高、免疫应答过度和脱靶效应等。 最新研究表明，肠道微生物及其代谢物质能够助力肿瘤免疫疗法，提高患者对PD-1的响应度。
这些发现表明了肠道微生物在免疫检查点疗法中的重要作用，通过实验以及临床的进一步研究，势必能为临床肿瘤治疗提供新的途径与思路。 随着微生物研究技术的迅速发展和对肠道微生物群的深入研究，肠道微生物及其代谢物质与肿瘤的相关性不断被证明并关注。不仅在肿瘤发生发展中扮演重要角色，同时影响肿瘤放化疗效果。 技术的更新也伴随着新的治疗方法，在未来的研究中相信会有更多与癌症相关的目标菌群及其代谢物质的机理被找到，一定能够为临床肿瘤治疗提供新的方式与思路。 |
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