摘 要 在我国，每年新增的胃癌患者中，局部进展期胃癌（LAGC）占大宗。D2根治性手术及其术后辅助化疗已取得了普遍的共识，该治疗策略明显改善了LAGC患者的预后，但是术后复发率仍然较高（50%~80%），致使远期疗效难以进一步提高。 围手术期治疗，特别是术前新辅助治疗（NAT）能否提高LAGC疗效，已受到越来越多的关注。NAT主要定义为术前新辅助化疗或放化疗，旨在使肿瘤临床降期，提高根治手术切除率；减灭微小转移灶，并检测自体对化疗药物的敏感性等。然而，对于LAGC患者能否从NAT中生存获益，仍存有争议并缺乏高度共识。 本文回顾与分析了LAGC患者围手术期治疗的现状，特别列举了诸多高水平临床研究的结果；同时也初步探讨了围手术期化疗联合分子靶向与免疫治疗的成效。当我们继续实施NAT并期待更多高质量循证医学证据的同时，必须再次强调R0根治性手术才是治愈LAGC患者最重要的手段。 本世纪初始，胃癌的治疗已从单一手术模式逐渐向以手术为主的综合治疗模式转变。其中，局部进展期胃癌（locally advanced gastric cancer，LAGC）围手术期治疗的临床意义受到了极大的关注。既往，在施行D2胃癌根治性手术后予以辅助性化疗已获得普遍共识。多项大型随机对照临床研究业已证实，术后辅助化疗有助于改善患者无复发生存率（recurrence-free survival，RFS）与总体生存率（overall survival，OS）。近20年来，对于LAGC患者开展术前新辅助治疗（neoadjuvant therapy，NAT）已愈来愈受到临床关注，但尚缺乏普遍的共识。 NAT临床获益之处可能包括：（1）使原发癌灶或转移淋巴结缩减，达到临床降期；（2）减灭隐匿转移灶，降低术后肿瘤复发率；（3）术前患者体力及其对治疗不良反应的耐受性较好，有利于完成治疗计划；（4）能客观地反映治疗方案对肿瘤的敏感性，为后续治疗提供自体药敏参考。而存在的主要分歧则包括NAT的适应证、治疗方案选择、能否有效改善患者的长期预后等。 鉴于各项研究入组病例的临床病理分期不一，手术清扫淋巴结范围不同，治疗方案各异，由此呈现的开展NAT的疗效结果差异较大，从而产生的争议较多。本文就NAT在LAGC综合治疗中的现状进行评述。旨在探索NAT的合理指征，以求进一步提高LAGC的临床疗效。 一、LAGC围手术期治疗模式 针对LAGC患者的围手术期治疗，呈多元化模式，主要有三类。 1．围手术期化疗： 2006年，英国学者Cunningham等发表的MAGIC随机对照的三期临床研究结果显示，术前新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）能显著提高R0切除率、肿瘤降期率和5年OS，可视为NAT在胃癌治疗中具有里程碑意义的事件。2011年，法国学者Ychou等报告了FNCLCC/FFCD 9703临床研究，再次表明开展围手术期化疗有助于改善LAGC患者的整体疗效。 2019年，德国学者Al-Batran等报告了FLOT4-AIO前瞻性随机对照二、三期临床研究结果，该研究由德国38家医院参与，共计入组LAGC或食管胃结合部癌患者716例，随机分为FLOT组（356例，多西他赛+甲酰四氢叶酸+奥沙利铂+氟尿嘧啶）与ECF/ECX组（360例，表柔比星+顺铂+氟尿嘧啶或卡培他滨），旨在探讨LAGC优化的围手术期化疗方案，结果显示，FLOT方案较之ECF/ECX方案显著改善患者的预后，R0切除率分别为84%比77%；中位OS为50个月比35个月；5年OS为45%比36%。 综上均表明，对于LAGC患者，开展新辅助化疗能促使原发肿瘤临床降期，增加R0切除率，减少术后复发率；且围手术期化疗能明显改善患者的预后；因此，对LAGC患者，开展围手术期化疗已纳入欧洲胃癌诊疗指南，并在临床推荐应用。 亚洲特别是包括中国、日本与韩国在内的东亚各国，是胃癌的高发地区，胃癌的发病率与死亡率均居前位。长期以来，中、日、韩等国学者在LAGC治疗的实践中，均特别强调首次手术的规范及其对淋巴结的清扫范围，并将标准的D2胃癌根治术+术后辅助化疗作为治疗LAGC的基本策略。鉴于LAGC术后仍有相当比例患者因肿瘤复发而死亡，远期疗效固滞且难以进一步提高，故在术后辅助治疗的基础上，也开展了新辅助治疗的系列性研究。 日本学者开展新辅助化疗的重点对象是：（1）多枚淋巴结融合转移（直径≥3 cm）、胰腺上缘淋巴结转移（直径≥1 cm）或腹主动脉旁淋巴结转移（paraaortic lymph node metastasis，PANM）；（2）Borrmann Ⅳ型或直径≥8 cm的Ⅲ型AGC。JCOG 0405临床试验研究的对象是N2融合转移或PANM，计入组51例患者，接受2~4疗程CS方案[替吉奥（S-1）+顺铂（CDDP）]新辅助化疗，序贯D2胃癌根治术加腹主动脉旁淋巴结清扫（paraaortic lymph node dissection，PAND），结果显示，治疗的客观反应率（objective response rate，ORR）64.7%，R0切除率82.4%，病理学肿瘤退缩（≥1b）26例（51%），3年和5年OS分别达到59%和53%。 另一项JCOG 1002研究，旨在JCOG 0405的CS方案基础上增加多西他赛（DOC），以三药联合方案（DCS）对N2融合转移或PANM患者进行2~3个疗程的新辅助化疗，并序贯D2胃癌根治术+PAND，术后维持S-1口服化疗1年；结果显示，ORR为57.7%，3、5年RFS分别为54.5%和47.7%，3、5年OS分别为62.7%和54.9%。JCOG 0405与JCOG 1002研究结果均表明，对于淋巴结广泛转移或PANM的AGC患者，进行围手术期化疗并实施D2胃癌根治附加PAND术疗效堪称满意；同时也表明，DCS三药方案，由于给药剂量相对减少，其疗效并未优于CS两药方案。 鉴于Borrmann Ⅳ型或直径≥8 cm的Ⅲ型AGC生物学行为较差，易于发生腹膜转移，术后复发率高，预后严重不佳。JCOG 0210二期研究给予49例该两型AGC患者新辅助化疗（S-1+CDDP）2个疗程后施行根治性手术，治疗方案完成率73.5%，3年OS达24.5%。在此基础上，开展的JCOG 0501是一项开放的多中心三期随机对照研究，进一步将围手术期化疗与术后辅助化疗进行比较，以期明确对于Borrmann Ⅳ型或直径≥8 cm的Ⅲ型AGC，应采用何种化疗策略来辅以手术治疗更为合适。 JCOG 0501共入组全日本44家医院计316例患者，随机分成A组（158例），治疗方案为D2/D3胃癌根治术+术后辅助S-1化疗1年；B组（158例），给以SP方案新辅助化疗2个疗程，序贯D2/D3胃癌根治术+术后辅助S-1化疗1年；A组有效病例147例，与经过SP方案新辅助化疗的B组139患者术后病理结果比较后显示，≤pT1+pT2分别为21.1%比48.2%（P<0.0001）；pN0+pN1分别为40.1%比69.1%（P<0.0001）；p≤Ⅰ+Ⅱ期分别为17.6比50.3%（P<0.0001）；R0切除率分别为66.6%比80.6%（P=0.0045）；B组手术标本中肿瘤残留<1/3（Grade 2、3）达33.9%；提示新辅助化疗能促使原发与转移癌灶病理学显著降期；然而，经过4.5年术后随访，A组与B组患者的3年PFS均为47.7%，3年OS则分别为62.4%与60.9%（HR=0.92，95% CI：0.68~1.24，P=0.28），生存率并未出现显著差异；两组术后的复发类型均以腹膜转移为主，分别为76.4%与80.2%；可见Borrmann Ⅳ型或直径≥8 cm的Ⅲ型AGC是一类具有特殊生物学行为的癌肿，给以2个疗程SP方案新辅助治疗，虽然可使病理学肿瘤明显降期，但并未能转为生存获益，因此，仍推荐先施行D2根治术+术后辅助化疗的模式，并应继续探讨更为有效的新辅助治疗方案。 由韩国学者启动的PRODIGY三期研究，针对cT2/3N+M0或cT4NxM0的LAGC患者，共入组484例，旨在比较围手术期化疗（C+S+C组，238例）与术后辅助化疗（S+C组，246例）的疗效，C+S+C组予以术前3周期DOS新辅助化疗，术后8周期S-1单药化疗；S+C组仅给予术后8周期S-1单药辅助化疗组；两组疗效显示，DOS新辅助化疗方案能显著改善LAGC患者的3年和5年的无疾病进展生存期（progression-free survival，PFS），两组3年PFS分别为66.3%和60.2%，5年PFS分别为60.4%和55.6% （P=0.023）；因此，DOS方案可以作为LAGC新辅助化疗的推荐方案。 RESOLVE研究是中国学者牵头开展的一项大样本随机对照三期临床研究，旨在比较A组D2根治术后使用XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）（D2+XELOX），或B组D2根治术后给予SOX（奥沙利铂+S-1）（D2+SOX）与围手术期化疗的C组（SOX+D2+SOX）的疗效和安全性。2019年ESMO会议公布的研究结果显示，3组手术切除率分别为90.4%、92.7%和85.5%；但C组的R0切除率最高，达到92.88%；3组的30 d死亡率均为0.9%；C组的3年DFS为62.0%，较A组的54.8%明显改善（HR 0.79，95% CI：0.62~0.99，P=0.045）；术后B组3年DFS为60.3%，不劣于A组的54.8%（HR 0.85，95% CI：0.67-1.07，P=0.162）；若与术后XELOX化疗相比，术后或围术期SOX化疗并未明显增加术后并发症及死亡的风险。 因此，对cT4aN+M0或cT4bNxM0的LAGC患者，术前给予3周期SOX新辅助化疗，以及术后5周期SOX方案联合3周期S-1单药，较术后XELOX辅助化疗，可显著提高R0切除率，并改善3年DFS。因此，CSCO指南（2020版）将3周期SOX新辅助化疗，术后5周期SOX、续之3周期S-1单药方案推荐为LAGC患者的围手术期治疗方案。 2．围手术期放化疗： 2001年，由美国学者Macdonald等总结的INT 0116临床研究结果表明，接受术后辅助放化疗组患者174例，RFS达30个月，单纯手术组206例RFS仅为19个月（P=0.001）；中位OS分别为36个月比27个月（P=0.005）；该研究奠定了欧美地区开展围手术期治疗LAGC的基础，提示对于LAGC患者施行根治性手术后，辅以放化疗较之单纯手术能显著改善患者的预后。 来自美国MD Anderson癌症中心一项预试验报告，24例LAGC接受术前放化疗（氟尿嘧啶+45 Gy/5周放疗），D2根治性切除率83%，手术标本病理诊断pCR达11%，pPR达63%。该癌症中心的RTOG 9904研究二期报告，对49例LAGC或食管胃结合部癌（cT2~3N0~1或cT1N1）进行新辅助放化疗，达到R0切除率77%，pCR 26%。 德国POET研究共入组126例局部进展期食管胃结合部腺癌患者，随机分为术前化疗组（64例，顺铂+氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸）与术前放化疗组（62例，顺铂+氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸/30 Gy+），结果显示术前放化疗组pCR和淋巴结无转移率（tumor-free lymph nodes，TFLN）分别为15.6%和64.4%，均明显高于术前化疗组的2.0%和37.7%，术前放疗可将3年OS从27.7%提高至47.4%。 另一项来自荷兰8所医疗中心参与的CROSS研究，共入组食管与食管胃结合部癌肿（T1N1M0、T2~3N0~1M0）患者368例，随机分为新辅助放化疗组（180例，卡铂/紫杉醇+41.4 GY/23 Fx+手术）与单纯手术组（188例）进行疗效比较；全组平均随访84.1（61.1~116.8）个月，结果显示，围手术期放化疗+手术组的R0切除率高达92%，pCR率29%，中位OS为48.6个月，明显优于单纯手术组的24个月（P=0.003）；故建议对于可切除的食管或食管胃结合部癌，应推荐新辅助放化疗后再手术的治疗策略。 因此，欧美学者与NCCN均推荐围手术期放化疗模式，特别强调术前放化疗联合D2手术治疗模式适应证为cⅢ期食管胃结合部癌；而对于远端LAGC，则推荐开展术前放化疗作为临床研究。同步化疗方案多为紫杉醇联合氟尿嘧啶类或铂类、氟尿嘧啶类联合铂类。目前，国际多中心TOPGEAR研究（NCT 01924819）、荷兰的CRITICS-Ⅱ研究（NCT02931890）与我国中山大学5010多中心研究（NCT01815853）正在进行中，期待未来能对LAGC围手术期及其新辅助放化疗提供更多更高级别的循证医学证据。 3．围手术期化疗联合分子靶向或免疫治疗： 胃癌系高度异质性肿瘤，组织病理学与分子病理学分类有助于了解不同亚型肿瘤的生物学行为；与此同时，针对肿瘤细胞增殖转移过程中不同的靶点或信号传导通路，一些新型分子靶向或免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）相继问世；近年来，随着胃癌分子病理学对临床诊疗的导引及其新型药物的临床应用，人们已日益关注传统化疗与分子靶向或免疫药物的联合方案，用于胃癌围手术期治疗的临床研究与探索。 胃癌中人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，Her-2）蛋白表达水平为7.3%~22.1%。此类胃癌浸润与转移倾向较高，预后较差。ToGA研究已证实，XP/FP化疗联合抗Her-2的曲妥珠单抗（trastuzumab）治疗Her-2（+）AGC，较之化疗能明显改善预后，两组的中位OS分别为13.8个月和11.1个月（P=0.0046），其中经免疫组化Her-2（++）或FISH（+）的患者，其中位OS可提高至16.8个月。其后，有学者针对Her-2阳性LAGC，探索采取化疗与曲妥珠单抗联合的围手术期治疗模式，获得了初步的成效。 国内Tong等报道一组45例Her-2阳性LAGC患者的回顾性研究，其中29例接受曲妥珠单抗+FLOT术前治疗（试验组），另16例术前仅予以FLOT作为对照；术前疗程结束后经影像学评估，实验组cCR和cPR分别为17.2%与55.2%，对照组分别为6.3%与37.5%；术后病理学评估显示实验组ypN0为53.8%，对照组35.7%；实验组肿瘤退缩率（tumor regression rate，TRG）较高，TRG1a和TRG1b分别为17.2%和27.6%，对照组则分别为6.3%和18.7%；但两组的2年OS分别为78.1%与73.9%，未能显示统计学差异。 作者认为，主要由于样本较小和随访时间较短，未能体现出实验组患者生存获益，仍有待进一步深入研究。阿帕替尼（apatinib）是国产的一类口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，具有拮抗血管内皮生长因子受体作用，在晚期胃癌的三线治疗中取得了较好的疗效。 Zheng等开展了一项单中心单臂二期临床研究，探索性地观察了S-1/奥沙利铂（SOX）+阿帕替尼（SOXA）用于29例LAGC术前新辅助治疗的疗效，其中28例施行D2根治性手术，R0切除率96.6%；术后病理反应率（pathologic response rate，pRR）为89.7%，疾病控制率（disease control rate，DCR）96.6%，切缘无残留率（margin-free resection rate，MFRR）96.6%，病理完全反应率（pathologic complete response rate，pCR）13.8%，16例患者（55.2%）病理学达到TNM降期，其中T降期率71.4%，ypN0达39.3%。 作者认为，SOXA方案用于LAGC新辅助治疗安全，且具有明显的肿瘤降期率与较高的pRR，并已启动多中心的三期临床研究，以期进一步提供高级别的循证医学证据。对于错配修复基因（mismatch repair，MMR）/高度微卫星不稳定性（microsatellite，MSI-H）的LAGC患者，应否给予新辅助化疗、抑或新辅助免疫治疗，尚存在争议。 多数学者认为，dMMR/MSI-H的胃癌作为一种特殊的亚型，对化疗的敏感性较低，故不建议给予新辅助化疗。Zhang等对6例dMMR/MSI-H的LAGC，进行XELOX+ICI联合治疗的探索，获得cPR和cSD各3例；术后5例病理达到pCR，另1例实现临床TNM降期（cT3N0M0）。由于化疗与免疫治疗的联合方案取得了较高的pCR，故开展进一步的临床研究势在必行。 围手术期化疗联合分子靶向或免疫治疗的初步成效已引起人们极大的兴趣与关注。但到目前为止，尚无高级别临床研究证据来支持这一治疗策略，我们期盼已经启动的一系列多中心随机对照临床研究能最终阐明其中的关键问题。 二、对LAGC围手术期治疗的展望 纵观对LAGC围手术期治疗的发展历程，绝大部分临床研究结果都表明，术前新辅助治疗有助于促使肿瘤临床或病理降期，减少术后复发率，较之单纯手术或辅以术后化疗的治疗方法，在一定程度上能改善患者的预后。但是，胃癌是具有高度异质性的恶行肿瘤，围手术期治疗存在着错综复杂的科学问题。已发表的众多临床研究报告入组对象不一，研究终点、治疗方案与根治性手术切除率各异，因此，所获结果存在一定程度分歧在所难免。 所以，必须反复强调的基本原则，即是无论围手术期采取何种治疗方案，以D2胃癌根治术为标准术式，确保R0切除才是至关重要的。有关局部进展期胃癌围手术期治疗的优化方案，还有待于更多高质量的临床研究结果，尤其期待我国学者为此所提供的高水平循证医学证据。
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