人到中年，上下楼梯时总是会不时地出现膝盖疼痛难忍、弯腿时膝盖发出声响等状况，这种由于肥胖和慢性劳损等导致的骨关节炎（OA），OA是以关节软骨的变性、破坏及骨质增生为特征的退行性病变，已经成为了我国最常见的关节疾病，严重影响着一亿多患者的生活质量。然而，全球目前仍尚无针对该病的有效疗法，急需开发出可以治疗或逆转OA的药物或手段。
近日，来自美国宾夕法尼亚州立大学的研究人员在Science Translational Medicine上发表了题为“Paroxetine-mediated GRK2 inhibition is a disease-modifying treatment for osteoarthritis”的研究成果，发现往日被用于治疗抑郁症的帕罗西汀不仅可以减少软骨变性，减缓OA进程，而且还可以促进软骨基质再生，甚至恢复正常。
DOI: 10.1126/scitranslmed.aau8491
前期研究发现，OA的发生主要是由于关节软骨细胞肥大分化所导致的软骨变性引起的，软骨细胞是通过跨膜G蛋白偶联受体（GPCR）进而响应各种外部信号，而心脏和肾脏疾病中G蛋白偶联受体激酶2（GRK2）表达的升高会导致GPCR脱敏及病理性细胞生长和肥大，相反，抑制GRK2的膜募集可以恢复GPCR调节和信号传导的平衡，防止这种病理性细胞生长和肥大。基于此，研究人员猜测，或许抑制GRK2也可以防止关节软骨细胞的病理性生长和肥大。
为了研究GRK2在OA中的关键作用，研究人员首先使用免疫荧光（IF）染色检测了其在正常和受伤的人类软骨中的表达水平，结果发现，与对照相比，GRK2在急性（半月板损伤）和慢性OA疾病阶段的软骨中的表达均显著升高，并呈时间依赖性增加，相应的GRK2介导的GPCR脱敏也使得cAMP含量进一步降低，这说明GRK2介导的GPCR脱敏在OA进展中具有重要作用。
在OA软骨细胞中检测到与cAMP生成减少相关的GRK2表达增加
为了进一步明确GRK2在OA进展中的作用及其作为治疗靶点的有效性，研究人员对OA小鼠模型进行了软骨细胞特异性GRK2缺失诱导，之后检测了小鼠的OA进展状况。结果发现，GRK2的缺失减缓了小鼠OA进展，软骨变性减少，未钙化软骨面积、产生基质的软骨细胞数目及软骨中聚集蛋白聚糖的表达均显著增加，同时使得软骨细胞GPCR-cAMP信号正常传导，促进了基质合成再生作用。
软骨细胞特异性缺失GRK2可减缓OA进展
帕罗西汀是经美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗抑郁症的一种药物，其也能够与GRK2的活性位点结合，稳定激酶结构域，从而抑制GPCR的磷酸化和脱敏，是一种有效的GRK2抑制剂。研究人员猜想使用帕罗西汀药理抑制GRK2或许能够减缓OA进展。其使用帕罗西汀处理OA小鼠后，发现帕罗西汀介导的GRK2抑制作用同样使得小鼠软骨变性减少，软骨细胞中cAMP含量正常化，减缓OA进程，在起到软骨保护作用的同时又促进了基质再生。
帕罗西汀可防止小鼠的OA进展
之后，研究者通过对未钙化的软骨区域中成熟软骨细胞肥大的标志蛋白进行IF染色分析，对帕罗西汀处理OA软骨细胞中病理信号的影响进一步研究。结果发现，与对照相比，使用帕罗西汀治疗的小鼠中软骨细胞肥大的标志物的表达均显著降低，软骨细胞肥大减弱了。对小鼠关节的微计算机断层扫描（micro-CT）也显示了帕罗西汀介导的GRK2抑制作用防止了OA小鼠的关节矿化，软骨下骨重塑和骨赘形成。
该研究的通讯作者Fadia Kamal表示，他们正在寻求美国FDA批准该药物用于治疗骨关节炎的新试验，如果这项试验行之有效，将会找到解决“因软骨破坏和损失而导致的关节衰老”这一古老问题的有效方法。
参考资料：
[1]https://stm./content/13/580/eaau8491
[2]https:///news/2021-02-common-anti-depressant-first-ever-treatment-osteoarthritis.html
