 心脏的本质，其实是一种“独特的肌肉组织”，约每秒钟都需进行“收缩”和“放松”一次，而每一次心跳都依赖于心肌中粗细相间的细丝之间周期性相互作用，而这一过程是由Ca2 浓度的上升和下降所协调。 心跳，是人体生命特征最为重要的生命信号。正常情况下的心跳每分钟为60-100次，每天约10万次。在有限的生命里，心脏需要昼夜不停地跳25-30亿次。 1628年，威廉·哈维（William Harvey）发表了《心血运动论》，正确地描述了全身血液循环系统，但是他却未能解释心脏跳动的机制。心脏供血的最根本机制在于心脏的收缩，也就是我们所说的心脏跳动。但是心脏为什么会跳？心脏是怎么跳的？心脏的跳动是如何被控制的？对于这个问题，早期学术界争论不休。 上世纪，神经学界认为神经系统支配着心脏的跳动，而心脏只是一个听话的工具人罢了。心源派则认为，心跳主要是心脏的自主功能。究竟心脏的每次跳动是不是心脏自己说了算？在上世纪的几百年来，都没有定论。  图1: 跳动的心脏 直到1906年，科学家田原淳及亚瑟·基斯（Sir Arthur Keith）发现，心脏的跳动更类似是一个“自发的接力比赛”，并不受神经的调控。其中，窦房结就是引发每一次心跳的“发令员”，房室结、希氏束和浦肯野纤维的作用就是传导心脏的电信号，也就是心脏收缩的传导通路。这一重要发现不仅为解读心电图提供了理论依据，同时将心脏研究带入了全新的阶段。 之后的几十年，科学家从组织、细胞、分子水平等多方面解析了心脏跳动的机制，许多新的心脏病疗法也因此而生。 01 心脏的跳动与细胞中钙离子（Ca2 ）水平有关 心脏的本质，其实是一种“独特的肌肉组织”，约每秒钟都需进行“收缩”和“放松”一次，而每一次心跳都依赖于心肌中粗细相间的细丝之间周期性相互作用，而这一过程是由Ca2 浓度的上升和下降所协调。 而Ca2 从细胞外进入细胞内的主要通道，则是Ca2 通道，它通过构象变化呈开放或关闭状态，从而控制Ca2 的流动。Ca2 通道活动是细胞生物电活动的基础，是心肌细胞动作电位的重要组成部分，亦是细胞内钙释放的重要触发因素。通过研究分析表明，多种心血管疾病与Ca2 通道相关，其研究具有重要的理论和实践价值。 Ca2 通道分为电压门控钙通道、配体门控钙通道、机械敏感钙通道和非门控的背景或漏通道。目前研究较多的是电压门控的Ca2 通道。电压门控的Ca2 通道一般分为L，N，P和T亚型。L-型钙通道属电压依赖型钙通道，通道的开关主要取决于膜电位的变化，属于“长时程钙通道”。长时程钙通道激活较慢，又称慢通道，其激活电压相对较高(-10mV激活)，形成电流值大，因此维持时间也较长。这一长时程钙通道主要分布在心肌细胞上，是细胞兴奋时钙内流的最主要途径[1]。  图2: 电压门控型钙通道分子结构模示图[1] 通过近一个世纪的研究，人们发现，在Ca2 浓度较高时，Ca2 主要起稳定膜结构和对膜兴奋剂拮抗的作用；而在Ca2 浓度较低时，Ca2 进入细胞，起到刺激细胞反应的作用。具体为： （1）促进细胞粘合和胞间通讯; （2）影响酶活性，如：ATP酶、酯酶等; （3）调节细胞膜的通透性; （4）调节细胞分裂; （5）控制细胞的代谢活动; （6）调节细胞溶质中溶胶-凝胶状态改变; （7）高浓度Ca2 即钙超载是造成细胞死亡的Ca 2 细胞效应。 然而，即使我们已知心跳，依赖于肌钙蛋白粗丝和肌动蛋白细丝之间因Ca2 的上升和下降而形成的周期性相互作用。在收缩期，Ca2 结合到细丝上，并使其与粗细丝相互作用以产生收缩所需的力。但是，细丝上Ca2 水平的生理结构还是未知的，这限制了我们对心肌运动中Ca2 变化的理解程度。 02 美国科学家全面解析收缩期天然心脏细丝结构中的Ca2 水平 2021年3月20日，来自美国伊利诺伊州立大学的学者在PNAS上发布了一项最新研究，该研究观察了收缩期Ca2 上沿细丝的细丝结构状态，以表明细丝是由Ca2 随机激活的，短时协作性仅在“一根细丝”上可见。因此，该研究建议如何在舒张期至收缩期阶段，在较小范围的Ca2 水平内调节心肌[2]。  图3: The structure of the native cardiac thin filament at systolic Ca2 levels 在该研究中，研究人员使用两年的时间来探索心肌细丝的复杂结构。 研究发现，每一次心跳都依赖于“表皮蛋白、纤维蛋白和肌动蛋白”之间的循环相互作用。细丝由两个肌动蛋白组成，每一条细丝都含有相同组成的肌钙蛋白复合物，它们可与Ca2 结合，使亲肌凝蛋白离开表皮蛋白和纤维蛋白结合位点，从而激活心肌细胞进行收缩。近年来，在低能级(pCa 9ー9)或高能级(pCa 3ー3) Ca2 能级所获得的细丝结构揭示了无 Ca2 和有Ca2 束缚态之间的转变。然而，心肌在工作状态下，钙离子浓度处于在中等值范围内波动pCa 6∼ pCa 7。在生理水平上，与Ca2 相关肌动蛋白丝的结构是未知的。 研究人员使用冷冻电子显微镜观察了心脏肌动蛋白丝的结构，发现收缩期心肌细胞中的pCa = 5.8。同时证明，这两股肌动蛋白丝是由无Ca2 及有Ca2 结合。而沿着单个细丝追踪肌钙蛋白复合构象，直接确定了心脏天然肌动蛋白丝在收缩期Ca2 水平上的结构组成。从而证实这两条肌动蛋白丝均是随机激活，只在其中一条上出现“短程协同效应”。因此，该研究提出了一种心脏跳动新机制——心肌细胞其实仅受到范围狭窄的钙离子波动的调节。  图4: 比较在pCa = 8，pCa = 5.8和pCa = 4时获得的心肌蛋白结构 该研究主要作者认为，此研究结果为理解和模拟健康和疾病状态下，心脏细丝的构想特征提供了一个新的基础，此前有许多遗传性心脏病都会影响细丝的蛋白质组成。而这一项研究发现为遗传性心脏病提供了新的解释，或可促进心脏病新疗法的发展。 03 写在最后 钙离子通道几乎存在所有可兴奋细胞，钙通道的重要功能就是调节细胞内钙离子浓度。正常静息条件下，心肌细胞内的钙离子浓度很低( 10-300 nmol/L)，在兴奋条件下其生理浓度可高达 1 μmol/L以上。升高的细胞内钙离子一方面直接引起心肌收缩，另一方面也参与其他多种钙依赖蛋白酶活性的调节，起到第二信使作用。 随着研究的深入，钙离子通道作为经典的离子通道，其重要性已经受到人们越来越多的重视，钙通道阻滞药也将在心血管系统疾病及其他系统疾病中发挥重要作用。相信未来对心肌细胞收缩时Ca2 水平的变化以及肌丝结构的进一步解析，将为更多的心脏病患者带来福音。 参考文献： 1. 陆彤 & 蒋彬. 心肌细胞钙离子通道. 中国心脏起搏与心电生理杂志 22, 477-482 (2008). 2. Risi, C. M. et al. The structure of the native cardiac thin filament at systolic Ca<sup>2 </sup> levels. Proceedings of the National Academy of Sciences 118, e2024288118, doi:10.1073/pnas.2024288118 (2021). |
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