|
《Clinical Endocrinology (Oxf)》 2021 年3月 27日在线发表澳大利亚Nèle F Lenders, Warrick J Inder, Ann I McCormack撰写的综述《对临床无功能性垂体瘤开展精准治疗。Towards precision medicine for clinically non-functioning pituitary tumours》（doi: 10.1111/cen.14472.）。 目的:临床无功能垂体肿瘤(NFPT)是一组具有不同结果的异质性肿瘤。本叙述性（narrative）综述的目的是总结在常规实践和研究环境中预测因素的可用数据。 设计:对发表在同行评议期刊上的论文进行文献回顾，调查NFPT的临床、放射影像、病理和遗传预测因素。 结果:几个临床和放射影像学因素与NFPT的复发和/或进袭性相关，包括较大的大小和术前/术后的生长速度。在常规临床实践中，转录因子免疫组化的应用提高了亚型识别，包括“高风险”亚型。许多其他病理和遗传学生物标志物在研究环境中显示了预测预后的希望。 结论:NFPT是一种异质性肿瘤，以不同的表现、发病机制和结果为特征。对肿瘤生物学理解的持续改进可能会为改善NFPT的综合预后和精准医疗铺平道路。 引言 无功能垂体肿瘤(NFPT)约占所有垂体肿瘤的30%，60%在60岁以后确诊。报告的发病率为一般人群中为每10万人有15至20例。临床定义为无激素分泌超量，NFPT包括一组病理异质性的肿瘤。2017年WHO对垂体肿瘤的分类导致了范式的转变，现在的诊断基于细胞谱系，由转录因子结合激素免疫组化(IHC)决定。因此，NFPT是一个由促性腺激素细胞、零细胞、多激素垂体特异性转录因子1 (Pit-1)阳性和“静默性”促肾上腺皮质激素细胞、生长激素细胞和泌乳素细胞肿瘤组成的多样化群体。 垂体肿瘤一般为良性，约45-55%为侵袭性（invasive），15%表现有进袭性（aggressive）行为，0.1-0.2%为垂体癌。虽然侵袭性疾病被认为是进袭性疾病的先决条件，肿瘤侵袭性并不等同于肿瘤进袭性。除了侵袭性，进袭性垂体肿瘤(APT)表现出快速生长的临床特征，或尽管有最佳的标准治疗方法，但仍有临床相关的生长。垂体癌(PC)的定义是存在颅脑脊髓或远处的疾病播散。泌乳素细胞和促肾上腺皮质激素垂体癌是最常见的，临床上无功能垂体癌仅占15-30%的患者。 手术是NFPT的主要治疗手段，可产生显著的肿块占位效应。肿瘤的大小，侵袭性和外科专业技术是全切除的主要决定因素，术后的实践是多种多样的，并依赖于医疗中心。对临床上不显著的残留肿瘤进行监测是常见的做法，在某些情况下需要二线治疗，包括重复手术和放疗。重复手术除了显著的成本(广泛的地域差异，从9992欧元 - 35000美元)外，还会增加垂体功能低下和其他手术并发症的风险。传统的分割放疗也伴随相当大的风险，包括垂体功能低下(10年后发生率为50%)，而发生脑血管疾病、神经认知功能障碍和继发性脑肿瘤较少见。最近，有报道称立体定向放射外科(SRS)的并发症发生率较低:10年时垂体功能低下发生率为21%，视觉功能障碍/其他颅神经损伤发生率为0-7%。早期数据表明，药物治疗可能有一定作用，特别是多巴胺激动剂(DA)和生长抑素合成类似物(SSA)，尽管它们目前没有用于治疗NFPT 的常规临床实践。替莫唑胺(Temozolomide)是一种口服烷基化化疗，特别是在其他治疗方案已经用尽的情况下，目前被认为是(包括NFPT)进袭性垂体瘤（APT）和垂体癌（PC）的一线全身治疗。 在过去的几十年里，在理解垂体瘤的生物学、自然史、预后和潜在的治疗靶点方面有了重大的发展。在此，我们将回顾临床、放射影像学和生物学因素方面的最新进展，这些因素可能有助于预测这类异质性肿瘤的行为。 常规临床评估和管理中的预测因素 表现 NFPT患者通常表现出肿块占位效应的症状，也可能偶然发现。诊断时年纪轻与较大的进袭性行为风险相关，尽管研究结果并不一致。同样，在一些但不是所有的研究中，女性与较大的再生长和复发风险相关。 放射影像学特征 放射影像学评估是NFPT术前评估的重要组成部分。较大的肿瘤大小与复发、再生长和进袭性有关。在对接受保守治疗的NFPT的纵向评估中，大的NFPT较小的对照组有较大的生长趋势和需要外科干预。此外，垂体癌（PC）几乎总是来自表现为大的肿瘤，虽然大多数大的肿瘤并没有演变成具有进袭性的。海绵窦和/或蝶窦侵袭预示着持续的疾病和手术后复发的风险，至少部分原因是大体全切除的可能性较低。 作为预测NFPT行为的辅助方法，生长模型被提出。然而，这仅在一些小的回顾性研究中得到了检验，受到对术前影像学及术后长期随访的系列研究可行性的限制。两项关于NFPT的小型纵向研究收集了一系列磁共振成像(两项研究中均≧4例)，然后将生长模型与体积数据进行拟合。报告的生长我买回来变化很大，肿瘤呈现出指数（exponential）、线性（linear）和逻辑（logistic）生长模式。尽管加速生长被认为是进袭性垂体瘤（APT）的一个标志，但迄今为止，这种生长模式尚未在模型研究中得到观察。在一项对NFPT的回顾性评估中，T1加权平扫图像的MRI纹理分析可以预测复发或进展。纹理和体积分析均显示作为NFPT行为预测工具的前景。可能表明出现APT的生长模式和/或速度仍有待确定。 手术的结果 肿瘤大小、侵袭性和外科专业技术的程度影响手术全切除的效果。2012年的一项系统综述和荟萃分析报告了有残留肿瘤的患者的再生长发生率为46%，而无残留病变患者的复发率为12% 。复发通常发生在初次手术后的1-5年，但有几项研究报道在术后>10年，且受到随访期的限制。残留疾病的位置也可能影响再生长，鞍外肿瘤的5年再生长发生率为53%，鞍内肿瘤的5年再生长发生率为20%。在有鞍外残留的患者中，有海绵窦侵袭的患者的复发时间比没有海绵窦侵袭的患者短。在一项回顾性研究中，108例NFPT患者术后平均随访64个月，鞍上残留的位置、大小和生长速度与再干预相关。虽然存在残留肿瘤对复发有重要的预后意义，但持续性疾病并不等同于进袭性行为，也不是进袭性行为的必要条件（imperative）。 放射治疗的结果 在2018年的欧洲内分泌学会(ESE)对APT和PC管理的临床实践指南中,建议对尽管接受过手术仍继续生长的和有明显的残留病变伴增殖性标志物升高的NFPT进行放射治疗。然而，在实践中,使用术后放射治疗取决于各自的医院,一些对即使没有生长或增殖标志物升高的残留病变常规进行放疗,而其他则不然。治疗方案包括分割立体定向放射治疗(FSRT)和立体定向放射外科（SRS）。这两种方法均被认为是非常有效的，方法的选择取决于肿瘤相对于视觉器官的大小和位置。放疗作为NFPT辅助治疗的疗效的证据仅限于少数小型、非随机研究，随访期限制了关于长期后遗症和肿瘤再生长的明确结论。尽管如此，虽然有包括(5年15-23%)垂体功能低下和(1-6.5%)神经功能受损的较高的并发症发生率，放疗与较低的再生长率(5年肿瘤控制率85-100%)有关。在对在两个中心接受治疗的126例术后NFPT患者结果的一项对比研究中,一个常规应用放疗和另一个单纯观查,放疗组10年和15年无进展生存率是93%，非放疗组10年和15年无进展生存率是68%和33%。最近一项对NFPT中SRS的系统回顾报告显示，5年的局部控制率为94%，10年的局部控制率为83%。纳入的研究都是回顾性的，报告了辅助和挽救性SRS治疗的组合。在接受放射治疗的患者中，肿瘤进一步生长预示着较差的预后，并被认为是进袭性行为的标志。 证据一直支持放射影像学评估和手术结果对NFPT预后的重要性。有关临床表现的数据不一致，排除了对预后价值的结论。放疗在很大程度上是有效的控制肿瘤残留，并且放疗后的生长预示着较差的结果。然而，为了避免放疗的长期并发症，需要更大的研究来指导患者的选择。 常规病理评估中的预测因素 细胞谱系和“高风险”亚型 世界卫生组织2017年的分类代表了垂体瘤常规病理评估的范式的转变。由转录因子表达决定的细胞系是垂体肿瘤分型的基础(图1)。T-box转录因子(T-Pit)引发（give rise）促肾上腺皮质激素细胞，类固醇因子1 (SF-1)引发促性腺激素细胞，垂体特异性阳性转录因子1 (Pit-1)引发包括生长激素细胞、泌乳素生长激素细胞、泌乳素细胞、促甲状腺激素细胞等Pit-1细胞谱系(表1)。 根据临床上没有明显的分泌超量的激素来定义,NFPT作为一个整体，包括促性腺激素细胞、零细胞,多激素Pit-1 阳性、以及，起源于促肾上腺皮质激素细胞、生长激素细胞或泌乳素细胞的静默性肿瘤。2017年世界卫生组织(WHO)将某些类型的NFPT诊断为具有“较高的复发风险”和/或进袭性行为，从而凸显出准确诊断的重要性。 静默性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤(SCT) 促肾上腺皮质激素细胞肿瘤是通过T-Pit转录因子的表达作组织学定义，并以从明显的库欣病到“静默性”肿瘤等一系列激素超量分泌为特征。在某些情况下，激素的分泌可能随时间而变化。静默性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤(SCT)约占NFPT的3-20% 。流行率报告是异质性的，可能是由于分类方法上的差异，包括qRT-PCR（实时荧光定量逆转录聚合酶链反应）、转录因子免疫组化和激素免疫组化，以及抗体的相关变异，解释和报告实践。事实上，在NFPT中，SCT可能被低估，一项关于NFPT的回顾性研究证明，25%的激素免疫阴性肿瘤显示T-Pit和/或阿黑皮素原（proopiomanocortin ，POMC) mRNA表达。 虽然SCT在2017年WHO分类中被归类为“高风险”肿瘤，但支持这方面的文献有限，结果相互矛盾。虽然一些研究表明，SCT以侵袭性和复发为特征，但其他研究则没有这样认为。最近一项比较SCT和其他NFPT亚型的荟萃分析得出结论，不能证明SCT有较高的复发风险。尽管如此，作者观察到一小部分患者随着时间的推移表现出进袭性，并指出这种行为没有预测因素。数据的局限性来自诊断标准、复发报告、随访时间和应用常规放射治疗的异质性。从非分泌状态转变为分泌状态是极其罕见的，这预示着较差的预后，包括恶性的预兆（heralding of malignancy）。有大量证据表明SCT的一个子集表现出进袭性行为。对这些肿瘤的发病机制的进一步了解可能有助于在未来开发出识别这一进袭性亚群的预后标志物。 静默性泌乳素细胞肿瘤和生长激素细胞肿瘤 静默性泌乳素细胞肿瘤是罕见的，在NFPT报告的患病率在0.6-1.6%之间。有人推测，泌乳素的分泌减少可能是分化不良的标志，尽管这还有待证实。同样，静默性生长激素细胞肿瘤在NFPT中占-2%的患病率。与有功能的同类相比，它们更多见的是多激素，稀疏颗粒，体积较大，增殖指数较高。最近的一项单中心研究表明，与静默性促性腺腺激素细胞肿瘤相比，静默性生长激素细胞肿瘤以女性居多，在平均3.9年的随访中，倾向于体积较小但复发率较高。超过50%的免疫组织化学共表达泌乳素，2(12%)例在随访期间出现临床相关性超量分泌的证据。静默性泌乳素细胞肿瘤和生长激素细胞肿瘤并不常见;有限的文献和很少几项研究的表明它们可能有进袭性行为的倾向。 Pit-1阳性多激素肿瘤 Pit-1阳性的多激素肿瘤(以前称为“静默亚型3”)约占NFPT的10%，其特征是Pit-1阳性并伴有一种或多种垂体激素免疫表达和存在核球形。这些可能是临床静默性或功能性的，存在于年轻的患者，并与MEN1综合征相关。肿瘤具有侵袭性，Ki67升高，全切除率低，复发率。免疫组化可显示激素GH、PRL、βTSH的表达，ER-ɑ和-ɑ亚基的表达变化。在一个回顾性病例系列有31例“静默亚型3腺瘤”，大多数表现为大肿瘤伴鞍旁延伸;所有患者Pit-1散阳性，除3例外，其余都有一项或多项Pit-1腺垂体激素阳性。在此基础上，作者提出这些肿瘤可能代表一系列Pit-1谱系的分化，从“分化良好”到“分化差”的变体（from 'well-differentiated’ to 'poorly-differentiated’ variants）。在平均49个月的随访中，53%的肿瘤残留患者有进展，尽管接受全切除术的患者没有一例复发。在另一个单中心回顾性系列研究中，27例“静默亚型3”肿瘤患者在平均69个月的随访中，59%的患者总体疾病持续性和/或复发。70%的患者实现了大体全切除，其中37%的患者观察到复发。Pit-1阳性多激素肿瘤是一种异质性的、定义不明确的具有进袭性行为倾向的肿瘤。然而，迄今为止的研究因数量少、诊断分类不同和缺乏比较数据而受到限制。 零细胞肿瘤 在文献中，零细胞肿瘤(NCT)的存在受到了挑战，有些人提出，在广泛采用转录因子免疫组化方法之前，该诊断类别是由于方法上的局限性所引起的。NCT被描述为腺垂体瘤，缺乏向产生激素的细胞分化的免疫组化证据。确切的患病率和预后影响是未知的，考虑到最近对分类的修订。在一项对516例连续NFPT作评估的研究中，强调了转录因子分析在正确识别这些肿瘤中的重要性。基于激素免疫组化，有119例零细胞肿瘤（NCT），而在经转录因子分析后，这些患者被重新分类为79例Pit-1阳性，32例SF-1阳性和2例T-Pit阳性。只有6例(1%)最终被归类为真正的NCT 30。另一项最近的回顾性研究报告NCT占腺垂体肿瘤的4.5% 。 两项回顾性研究比较了NCT和静默性促性腺激素肿瘤。在一项研究中，NCT是基于激素和SF-1免疫组化阴性的，在另一项研究中，激素和所有转录因子免疫组化阴性。相比促性腺激素腺瘤，NCT有较高的增殖性指数，更有可能是侵袭性的，有更大的复发倾向，和/或更糟糕的临床结果。虽然数据表明真正的NCT很罕见，可能比促性腺激素腺瘤具有更高的进袭倾向，但证据仍然有限，研究数量较少，方法上存在异质性。 证据支持纳入转录因子分析，以便识别“高风险”肿瘤。然而，研究大多是回顾性的小型的研究，研究方法多种多样。 增殖标志物和临床病理分级 Ki67是细胞增殖的标志物，通过对细胞进行MIB-1抗体免疫染色来评估。Ki67≧3%与肿瘤复发有关，被广泛认为是潜在进袭性肿瘤行为的预测因子。一些作者建议将10%作为可能发生恶性转变的截断值(cut-off)。在2004年世界卫生组织(WHO)的分类中描述了一个新术语，“不典型腺瘤（atypical adenoma)”，描述肿瘤的Ki67≧3%，有丝分裂计数≧2 / 10高倍镜视野(HPF)， p53染色阳性。然而，已知的良性和恶性肿瘤之间的Ki67值有重叠，一些研究报告低Ki67表达的早期复发和/或临床进袭性。此外，不一致的实验室技术、肿瘤的异质性和观察者之间的显著差异阻碍了Ki67报告。自那以来，所定义的”不典型腺瘤“的临床应用一直受到质疑，并在世界卫生组织2017年分类中被省略（omit）。在这个新的分类系统中，Ki67和有丝分裂计数继续被包括在肿瘤的评估中，p53被认为有有限的疗效。在NFPT亚型中，Ki67变异性表明增殖指数和“较高的风险”谱系可能是疾病的独立预测因素。 2013年，提出了垂体肿瘤的五级临床病理分类，包括预测因素侵袭性(放射影像学和/或组织学)和“增殖性”(至少存在三项中的二项:Ki67≧3%，有丝分裂计数≧2 / 10 HPF和p53升高)。在8年的随访中，侵袭性和增殖性肿瘤(2b级)与非侵袭性和非增殖性肿瘤(1a级)相比，复发风险增加了12倍。这些发现随后在前瞻性的和最近的NFPT回顾性队列中得到验证。有强有力的证据支持使用垂体肿瘤临床病理分级。重要的是，还不清楚这种分类是否可以通过与其他生物标志物的整合来得到加强。 |
|
|
