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新型冠状病毒肺炎流行期间非免疫规划疫苗延迟接种安全性和有效性分析及建议

2021-04-01  贰师兄EPO

2019年12月以来,我国各地陆续发生新型冠状病毒肺炎疫情[1]。受到疫情影响,儿童疫苗接种可能出现延迟,具体疫苗延迟接种的安全性和有效性问题亟待释疑。中华预防医学会儿童保健分会组织专家通过检索国内外文献,及时发布了"新型冠状病毒肺炎流行期间免疫规划疫苗延迟接种安全性和有效性分析及接种建议"[2]。在此基础上,应广大专业技术人员和儿童监护人的迫切需求,编写新型冠状病毒肺炎流行期间儿童常用非免疫规划疫苗延迟接种的建议,希望尽可能减少他们对于延迟接种安全性和有效性的困惑,为之后的疫苗补种提供科学依据和技术建议。

我国非免疫规划疫苗既往表述为第二类疫苗,常用的儿童剂型有10余种,现将在当前疫情下我国常用儿童非免疫规划疫苗接种的基本原则、延迟接种的安全性有效性及专家建议分述如下,适用范围包括儿童保健医生、临床儿科医生、助理医生、全科医生及基层卫生工作者等。

一、基本原则

非免疫规划疫苗的相关工作按照《中华人民共和国疫苗管理法》《预防接种工作规范》等相关法律法规和技术规范开展,由接种工作人员依法合理告知,受种者或其监护人知情同意、自费自愿接种[3,4]

相对于免疫规划疫苗,非免疫规划疫苗同品种不同品牌之间、国内和国外之间接种程序存在差异,有些非免疫规划疫苗与免疫规划疫苗重叠或包含相应组分,有些独立于免疫规划疫苗之外。每种疫苗均应根据国家或省级以上卫生健康主管部门制定的接种原则和方案及该疫苗在我国获批的说明书进行接种。

二、疫苗延迟接种的安全性和有效性分析及补种要点
(一)吸附无细胞百白破灭活脊髓灰质炎和b型流感嗜血杆菌联合疫苗[diphtheria, tetanus, pertussis (acellular, component), poliomyelitis (inactivated) vaccine and Haemophilus type b conjugate vaccine, adsorbed, DTaP-IPV/Hib]

简称五联疫苗,说明书推荐免疫程序为2、3、4月龄或3、4、5月龄进行3剂基础免疫,在18月龄进行1剂加强免疫。

1.延迟接种的安全性和有效性:

Plotkin等[5]对不同接种程序(6、10、14周龄+加强免疫,2、3、4月龄+加强免疫,2、4、6月龄+加强免疫等10余种程序)的回顾性分析显示不同间隔基础剂次其安全性和免疫原性差异无统计学意义,建议各国可依据实际情况进行接种程序的调整和安排。Thisyakorn等[6]评估了18~24月龄加强免疫后的抗体水平,显示加强剂次在18~24月龄接种,所有受试者均具有较好的保护性。

2.补种要点:

百日咳、脊髓灰质炎等是严重威胁低龄婴儿生命健康的乙类传染病,在当前疫情形势下,建议采用2、3、4月龄或3、4、5月龄程序进行3剂基础免疫,每剂次间隔不少于28 d,最晚于12月龄内完成,并在18~24月龄完成加强免疫[7]

(二)无细胞百白破b型流感嗜血杆菌联合疫苗(diphtheria, tetanus, acellular pertussis and Haemophilus influenzae type b combined vaccine, DTaP-Hib)

简称四联疫苗,适用于3月龄以上婴幼儿,常规免疫接种程序为3、4、5月龄基础免疫3剂次,18~24月龄加强免疫1剂次。

1.延迟接种的安全性及有效性:

朱凤才等[8]和Li等[9]对3~6月龄基础免疫和18月龄加强免疫后的抗体阳转率研究显示该疫苗诱发免疫记忆应答较好。邓新娅等[10]对其安全性研究发现,3~24月龄接种后总不良反应发生率为7.07%,具有较好的安全性。吴琳琳等[11]通过预防接种异常反应监测系统收集2014—2017年上海市该疫苗与脊髓灰质炎疫苗等同时接种的安全性数据,提示DTaP-Hib与脊髓灰质炎疫苗等同时接种具有较好的安全性。

2.补种要点:

建议按照说明书程序接种;如已经接种DTaP和Hib或DTaP-IPV/Hib,应视为已经接种了相应免疫成分的疫苗;对于尚未接种任何剂次DTaP-Hib、DTaP或DTaP-IPV/Hib的婴儿,由于其基本无法获得母传的保护性抗体,难以预防小月龄婴儿的发病[12]。如短时间内无法获得接种,建议严格居家隔离,监护人做好防护措施。

(三)13价肺炎球菌多糖结合疫苗(13-valent pneumococcal polysaccharide conjugate vaccine, PCV13)

我国获批疫苗说明书推荐接种程序为2、4、6月龄进行3剂基础免疫,在12~15月龄进行1剂加强免疫。基础免疫首剂最早可以在6周龄接种,之后推荐各剂次间隔4~8周。

1.延迟接种的安全性和有效性:

Zhu等[13]报道PCV13在中国的上市前安全性和免疫原性研究显示,3、4、5+12月龄和2、4、6+12月龄程序接种后免疫原性与安全性相当。同时还比较了3、5+12月龄的基础免疫2剂次+加强免疫1剂次(即2+1程序)与上述基础免疫3剂次+加强免疫1剂次(即3+1程序)的区别,发现在加强剂次后,2+1和3+1程序的免疫原性差异无统计学意义。Spijkerman等[14]比较了PCV13在荷兰2、4、6+11.5月龄、3、5+11.5月龄、2、3、4+11.5月龄及2、4+11.5月龄4种接种程序,显示不同起始年龄及基础免疫完成2或3剂次在加强免疫后抗体水平差异均无统计学意义。

2.补种要点:

延迟接种主要发生于6月龄以内不能完成基础免疫的健康婴儿。目前除北京市、广东省和海南省外,其他地区建议按照说明书进行补种。北京市可于12月龄内完成3剂基础剂次[15]。广东省和海南省建议6月龄以内已开始接种但未完成3剂基础免疫的,可按3+1程序尽早接种;7~11月龄尚未接种过的可按2+1程序尽早接种;12~15月龄加强免疫1剂次[16,17]。基础免疫各剂次之间至少间隔≥28 d,加强免疫与基础免疫最后1剂至少间隔2个月。

(四)口服轮状病毒减毒活疫苗

目前我国上市的有单价口服轮状病毒活疫苗和口服五价重配轮状病毒减毒活疫苗(reassortant rotavirus vaccine, live, oral, pentavalent, RV5)。前者程序为2月龄~3岁每年口服1剂次;后者全程免疫共3剂,6~12周龄开始口服第1剂,每剂接种间隔4~10周,第3剂接种不应晚于32周龄。

1.延迟接种的安全性和有效性:

Goveia等[18]对RV5两剂间隔超过10周(第1和2、第2和3剂之间)的研究发现,接种间隔延长组接种后的疫苗安全性和有效性与未延长组差异均无统计学意义。在上市数年后,美国免疫实施咨询委员会建议RV5的首剂次最晚可到14周龄零6 d,最后1剂不能晚于8月龄,不再设定最长间隔[19]。美国儿科学会指出,对于意外超15周龄接种首剂RV5的婴儿,首剂接种时间不会影响随后其他剂次疫苗的安全性及保护效力[20]。Hemming-Harlo等[21]研究发现,在只接种了RV5部分剂次的芬兰儿童中,也起到了一定程度的预防作用。

2.补种要点:

单价口服轮状病毒活疫苗接种年龄较为宽泛,现阶段延迟接种风险较小,建议在轮状病毒感染流行季节前完成补种。RV5仍建议按照在我国获批的免疫程序进行接种。同时,无论漏服或者接种后呕吐都不建议予以补种[22]

(五)b型流感嗜血杆菌疫苗(Haemophilus type b conjugate vaccine, Hib)

有Hib单苗或含Hib成分的联合疫苗,后者主要包括上述五联疫苗、四联疫苗。本节只分析Hib单苗,说明书推荐接种程序多为自2~3月龄起,每间隔1个月接种1剂,共3剂,18月龄加强接种1剂;6~12月龄儿童,每间隔1个月接种1剂,共2剂,18月龄加强接种1剂;1~5岁儿童,仅需接种1剂。具体详见不同品牌疫苗说明书。

1.延迟接种的安全性和有效性:

世界卫生组织关于Hib的立场文件显示,基础免疫3剂较短间隔(如4周)与较长间隔(如8周)两组间的免疫原性或安全性差异无统计学意义[23]。汪志国等[24]进行的Hib上市后安全性评价显示2~11月龄与≥12月龄儿童相比异常反应发生率差异无统计学意义。

2.补种要点:

如尚未接种首剂,待接种条件恢复后不同年龄参照说明书补种;如已经接种首剂、其他基础剂次延迟,建议在接种条件恢复后及时补种。如已经另外接种含Hib成分的联合疫苗,应视为已经接种了相应剂次。

(六)A群C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗

目前我国上市的A群C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗的接种程序较多且不统一,多为3~11月龄基础免疫2或3剂次,1~2岁加强1剂次,具体详见不同品牌疫苗说明书。

1.延迟接种的安全性及有效性:

刘丹青等[25]报道了10万余例6~23月龄各种年龄段该疫苗接种后不良反应发生情况,均显示安全性良好。潘金仁等[26]关于该疫苗免疫原性研究显示,婴儿间隔1个月或3个月接种均有较好的免疫原性且差异无统计学意义。

2.补种要点:

待接种条件恢复后,建议按照具体疫苗说明书补齐原有剂次。如短时间内无法获得接种,考虑到冬春季为流行性脑脊髓膜炎的高发季节[27],建议严格居家隔离,监护人做好防护措施。

(七)肠道病毒71型灭活疫苗(enterovirus type 71 vaccine, inactivated, EV71)

目前获批上市的EV71疫苗分为Vero细胞和人二倍体细胞2种,其免疫程序分别为6月龄~3岁和6月龄~5岁2剂次,间隔1个月。EV71型所致的重症手足口病在1~2岁儿童高发,故推荐≥6月龄易感儿童应尽早接种,在12月龄前完成2剂次免疫程序[28],以便尽早发挥保护作用。

1.延迟接种的安全性和有效性:

Wang等[29]报道了6~35月龄婴幼儿接种EV71首剂后抗体滴度的变化,发现第30天的几何抗体滴度明显下降,建议无论从上述任何月龄起始接种,都应遵从2剂次方案。目前普遍认为EV71疫苗对于EV71感染相关手足口病的保护效力在80%以上,暂未发现对柯萨奇病毒A16及其他肠道病毒感染手足口病有交叉保护效力[28]

2.补种要点:

待接种条件恢复后,可根据不同品牌的EV71疫苗说明书分别推荐6~35月龄或6~59月龄儿童尽早补种[28],补种时2剂次间隔≥28 d。

(八)甲型肝炎(简称甲肝)疫苗(hepatitis A vaccine, HAV)

常用的主要是甲肝灭活疫苗,推荐免疫程序为2剂次,18月龄接种首剂,间隔6个月或6~18个月加强免疫1剂次。不同品牌疫苗第2剂次间隔稍有不同,具体详见疫苗说明书。

1.延迟接种的安全性和有效性:

Innis等[30]报道了泰国1~16岁儿童不同起始年龄接种2剂次HAV的有效率均在94%以上,安全性良好。Van Herck等[31]进行了HAV接种间隔分别为6个月和12个月的15年随访研究,显示两组的免疫持久性差异无统计学意义。世界卫生组织关于HAV的立场文件建议第1和第2剂次之间的间隔一般是6~12个月,但可以延伸至18~36个月[32]

2.补种要点:

不同HAV接种最长间隔不同,待接种条件恢复后根据不同疫苗说明书尽快完成2剂次接种。如短时间内无法获得接种,建议注意饮食卫生等,避免感染。

(九)乙型脑炎(简称乙脑)灭活疫苗(Japanese encephalitis inactivated vaccine, JEV-I)

用于6月龄~10岁儿童和由非疫区进入疫区的儿童和成人。国家免疫规划程序推荐4剂次[4],8月龄基础免疫接种2剂次(间隔7~10 d),2周岁和6周岁各接种1剂次。凡有各省、直辖市、自治区自行制定的接种方案或程序者,请以本省、直辖市、自治区规定为准(如北京市首剂基础免疫从12月龄开始)。

1.延迟接种的安全性及有效性:

周荔葆等[33]通过研究8月龄~10岁健康儿童接种JEV-I,显示各个年龄段健康儿童接种的安全性及有效性均较好,说明短期延迟接种不影响其安全性和有效性。尹遵栋等[34]将8月龄和2岁健康儿童分不同组合接种JEV-I和乙脑减毒疫苗,显示两者基础免疫和加强(序贯)免疫的不良反应发生率差异无统计学意义,提示在条件不允许使用同种乙脑疫苗完成免疫时,可以采用不同组合完成程序。

2.补种要点:

非疫区居民迁居其他地区或在乙脑流行季节前往其他地区旅行时,建议在接种条件恢复后尽早接种。如已开始接种,后续未接种剂次建议参照免疫规划疫苗补种通用原则执行,补全剩余剂次即可,无需重新开始全程接种[4]

考虑到乙脑主要是由三带喙库蚊叮咬易感者传播,目前我国北方地区冬季气温不高,蚊虫尚未密集出现,受感染的可能性较低;南方气温较高地区可能存在蚊虫吸血叮咬传播乙脑风险,建议监护人做好未及时接种者的防护措施。

(十)水痘减毒活疫苗(varicella vaccine, live, VarV)

推荐免疫程序多为1岁以上1剂次,具体免疫程序参考省级卫生健康行政主管部门发布的预防接种方案或不同疫苗说明书[35]。如北京市推荐1~12岁儿童常规免疫接种程序为2剂次:满18月龄接种第1剂,满4岁接种第2剂,年龄为4~12岁儿童接种第2剂时,与前剂次至少间隔3个月;≥13岁人群未接种过该疫苗者基础免疫接种2剂次,间隔4~8周(仅适用可提供13岁以上接种程序的疫苗)[36]

1.延迟接种的安全性及有效性:

苏家立等[37]对1~7岁儿童VarV不同间隔时间加强免疫后的分析显示,与第1剂间隔3年或5年加强免疫后的不良反应发生率及抗体阳转率差异均无统计学意义,显示两种加强程序均有较好免疫效果和安全性。邵小红和高凌云[38]的研究显示水痘突破病例发生率随首剂接种时间延长呈逐年上升趋势,4~6年达高峰,提示已满4岁儿童应尽早接种第2剂。

2.补种要点:

考虑到水痘传染性较强,尤其在集体儿童中,建议待接种条件恢复后满12~18月龄(具体起始月龄参考各省级预防接种方案)、不满4岁尚未接种水痘疫苗的儿童尽早补种第1剂;建议4~12岁儿童应补齐2剂次,两剂之间至少间隔3个月[36]

三、关于常用非免疫规划疫苗延迟接种的建议

1.非免疫规划疫苗为具备公共服务性和合理市场供需性的特殊药品,作为免疫规划疫苗的重要补充,其使用和管理不仅关系到人民群众身体健康的切身利益,更关乎国家公共卫生安全[39]。随着生活水平和防病意识的提高,儿童监护人选择非免疫规划疫苗的情况逐年增加。建议监护人在选择时,要充分了解其在我国的适用年龄和接种程序,结合自身实际情况并参考医生意见,权衡利弊,合理选择。

2.在当前可能出现延迟接种的情况下,无论监护人选择免疫规划疫苗还是非免疫规划疫苗,均应在接种条件恢复后,优先安排含麻疹成分疫苗、乙肝疫苗(尤其是母亲乙肝表面抗原阳性的儿童)、脊髓灰质炎疫苗和百白破疫苗等的接种。对于上述未接种首剂的婴幼儿如短时间内确无法获得接种,建议严格居家隔离,监护人做好防护措施。

3.国内获批接种程序时间段有限且暂无法替代或补种的品种,包括且不仅限于PCV13、RV5等,如监护人选择接种,建议在接种条件恢复后,按照接种程序及时、全程接种。其他受种者急需接种的疫苗,如免疫力低下人群需要尽快接种的疫苗[40],建议在接种条件恢复后及时接种。

4.在当前疫情下,联合疫苗可适当减少接种针次、减少儿童及家长往返接种单位的次数,客观上可能在一定程度上降低感染相关疾病风险[41]。对于不同疫苗是否可以同一时间、不同部位接种及单苗和联合疫苗转换问题,以省级卫生健康行政主管部门发布的预防接种方案或不同品牌疫苗说明书为准。

5.对于近期确需接种疫苗时的建议,接种单位及儿童监护人在近期进行预防接种的注意事项详见"新型冠状病毒肺炎流行期间免疫规划疫苗延迟接种安全性和有效性分析及接种建议"[2]

本次疫情以来,中华预防医学会疫苗与免疫分会及多地疾病预防控制中心相继发布了疫苗接种总的方向性指引和原则性建议[42]。在当前情况下,部分非免疫规划疫苗客观上确实存在延迟接种或无法完成全程接种的可能。本建议通过对国内外相关研究和证据进行分析,显示短期延迟接种对疫苗安全性和有效性的影响相对有限,对某些疫苗只能完成部分剂次的儿童也可起到一定程度的保护作用。通过针对每种疫苗的具体建议,希望尽可能解除广大专业技术人员和儿童监护人的顾虑。

本建议尚存在一些局限性:首先,由于时间和能力限制,本次撰写可能无法全部覆盖目前所涉疫苗的相关研究;其次,相比于国外,国内关于疫苗延迟接种的文献资料较少;最后,虽然有些疫苗国外数据显示可以扩大接种年龄和间隔,但基于我国上市前临床研究数据,目前疫苗说明书获批年龄段暂无法调整。当然,随着国内外相关研究的不断开展,非免疫规划疫苗的接种建议将持续更新和完善。

(白云骅 王琳 郑东旖 方拴锋 江蕙芸 张晓蕊 谢露 执笔)

参加编写本方案的专家名单(按单位和姓氏拼音排序):北京市朝阳区疾病预防控制中心(白云骅、李淑萍、芦强、张政);北京大学人民医院(张晓蕊);河南省儿童医院(方拴锋);广西壮族自治区妇幼保健院(江蕙芸);广州市妇女儿童医疗中心(谭美珍);湖南省儿童医院(何毅);济南市妇幼保健院(邹卉);昆明市妇幼保健院(谢露);清华大学第一附属医院(郑东旖);山东省妇幼保健院(刘明花);山西省儿童医院(师晓红);上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院(余文);首都儿科研究所(戴耀华、张霆);首都儿科研究所附属儿童医院(曹玲、石鑫淼、王建红、王琳、王晓燕、张丽丽);首都医科大学附属北京儿童医院(王天有、梁爱民);西北妇女儿童医院(王宝珠);浙江大学医学院附属儿童医院(季钗);中日友好医院(陈杰、叶芳)

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