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前列腺癌是男性第二大常见癌症，2018年全球估计有130万新发病例确诊，并伴有很高的死亡率。转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）是前列腺癌疾病发展的的终末阶段，大约10-20%的晚期前列腺癌男性会在5年内发生去势抵抗性前列腺癌（CRPC），其中至少84%在CRPC确诊时已发生转移；在CRPC诊断时没有出现癌转移的男性中，有33%可能在两年内发生转移。尽管mCRPC男性患者的可用治疗方法有所增加，但5年生存率仍然较低。
HRD是PARP抑制剂的一个有据可查的靶点，PARP抑制剂通过靶向DNA单链断裂（ssDNA）结合的聚ADP核糖聚合酶PARP (Poly ADP-ribose Polymerase) ，阻断DNA损伤修复机制，导致复制叉停滞，引起DNA双链断裂，进而导致癌细胞死亡。近年来，多个PARP抑制剂在晚期前列腺癌中进行探索，并取得丰硕的成果。 TRITON2试验的结果表明，在62名携带BRCA突变的mCRPC患者中，PARP抑制剂rucaparib达到44%的客观缓解率（ORR），无论患者携带的是种系还是体系BRCA基因突变，ORR都很相似。在数据截止时，患者的缓解持续时间尚无法评估。基于该研究结果，2020年5月16日，美国FDA加速批准rucaparib扩展适应证，用于治疗携带有害BRCA基因突变的mCRPC成人患者，这些患者先前至少接受过一种新型雄激素受体(AR)抑制剂治疗和紫杉烷类化疗。Rucaparib成为全球首个获批治疗前列腺癌的PARP抑制剂。 几天之后，2020年5月20日，美国FDA批准奥拉帕利用于HRR基因突变的mCRPC患者，这些患者接受过阿比特龙或恩扎卢胺治疗。奥拉帕利成为目前唯一一个获得批准用于治疗HRR基因突变的mCRPC患者的PARP抑制剂，而且值得一提的是，奥拉帕利的获批，将适应证范围从BRCA 1/2突变扩展到14个HRR基因（ATM，BRCA1，BRCA2，BARD1，BRIP1，CDK12，CHEK1，CHEK2，FANCL，PALB2，RAD51B，RAD51C，RAD51D，RAD54L）。 奥拉帕利的获批是基于Ⅲ期PROfound试验的结果，研究结果显示，奥拉帕利在治疗携带BRCA 1/2和ATM基因突变的mCRPC患者时，中位影像学无进展生存期（rPFS）达到7.4个月，而接受阿比特龙或恩杂鲁肽治疗的对照组只有3.6个月，奥拉帕利降低疾病进展或死亡风险达66%（HR=0.34,P＜0.0001）。
一周之内，两款PARP抑制剂相继获批，为mCRPC患者增加治疗选择的同时，也真正意义上打开了前列腺癌精准靶向治疗的大门。 1.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®)：Prostate Cancer，Version 1.2020. 2.FDA grants accelerated approval to rucaparib for BRCA-mutated metastatic castration-resistant prostate cancer.Retrieved May 15,2020,from https://www./drugs/fda-grants-accelerated-approval-rucaparib-brca-mutated-metastatic-castration-resistant-prostate. 3.Lynparza approved in the US for HRR gene-mutated metastatic castration-resistant prostate cancer.Retrieved May 20,2020,from https://www./media-centre/press-releases/2020/lynparza-approved-in-the-us-for-hrr-gene-mutated-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer.html 4.Hussain M,Mateo J,Fizazi K,et al.PROfound: Phase Ⅲ study of olaparib versus enzalutamide or abiraterone for metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) with homologous recombination repair (HRR) gene alterations[EB/OL].ESMO 2019,abstract LBA12_PR. 排版编辑：Zack |
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当前在mCRPC的治疗上，目前的标准治疗选择包括新型雄激素受体(AR)抑制剂（阿比特龙、恩扎卢胺）、紫杉烷化疗（多西他赛）、sipuleucel-T、镭-223。
大约20-30%的mCRPC患者发生同源重组修复（HRR）基因突变，其中约12%的mCRPC患者携带有害种系或体系BRCA1或BRCA2基因突变。HRR缺陷（HRD）干扰正常细胞DNA修复机制，可导致正常细胞死亡。然而这一机制在癌细胞中表现出不一样的结果，HRR通路的一个突变导致细胞生长异常，从而导致癌症；不能正确修复DNA损伤导致基因组不稳定，并助长癌症生长。
此外，奥拉帕利还在整个HRR基因突变试验人群中显示了rPFS获益
2020年4月24日官方公布的PROfound试验附加结果表明，在伴有BRCA1/2或ATM基因突变的mCRPC患者中，与恩扎卢胺或阿比特龙相比，奥拉帕利另一关键次要终点——总生存期（OS）上表现出具有统计学意义和临床意义的改善
