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轻型缺血性卒中（MIS）具有高发病率、高复发率的特点。目前，对于其定义和治疗策略尚存在争议，不合理的治疗方案可能会导致病情进展，从而造成患者致残率和死亡率的增加。现对轻型缺血性卒中的定义、治疗策略的研究现状进行综述，旨在为临床实践提供更规范、合理、个体化的轻型缺血性卒中治疗方案。 一、MIS 的定义 MIS 目前尚无统一的定义，普遍采用美国国立卫生研究院卒中评定量表（NIHSS）评分≤ 5 分或≤ 3 分作为评定标准。但用 NIHSS 评分定义 MIS 具有一定的局限性，因为其对后循环缺血评估不足，同时对一些高级神经功能缺损也无法做出评估。 因此，TorresMozqueda 等提出用影像学表现定义 MIS，即在CTA 和 MRA 方面存在颈内动脉、大脑中动脉 M1/M2段、基底动脉一处或多处闭塞；或者未发现闭塞血管，但在平扫 CT 和弥散加权成像（DWI）方面存在明显的梗死灶，即定义为重型卒中，其余全部定义为MIS。 同 NIHSS 评分定义相比，通过影像学定义卒中的严重程度，可以更加直观地反映患者的病情严重程度。 近年来，也有学者认为 MIS 的定义不能仅取决于目前的神经功能缺损，还要考虑到即时的预后。因此，一个有效的定义可能是对临床症状、潜在功能影响和早期神经恶化风险的综合分析。 二、MIS 的治疗 1. MIS 的静脉溶栓治疗： 静脉溶栓是急性缺血性卒中最行之有效的治疗方案，但 MIS 是否要在急性期进行静脉溶栓尚存在争议。在临床实践中，大约有 2/3 的 MIS 预后良好，如果对所有的 MIS 都进行静脉溶栓治疗，那么预后良好的 MIS 就需要承担溶栓的额外费用及可能的出血风险。 2018 年急性缺血性卒中患者早期管理指南指出，对于致残性 MIS，应在症状出现后 3 h 内进行静脉溶栓治疗（Ⅰ类推荐，B-R 级证据）。因此，要识别出可能预后不良的 MIS 患者，采取积极的治疗方案以求获取最佳的临床疗效。存在致残性的 MIS 可能有以下特征，包括大血管闭塞（LVO）、DWI 存在相对较大的梗死灶、灌注加权成像（PWI）有较大的低灌注区域。 Khatri 等对 IST-3 入组患者进行了限制，包括溶栓时间≤ 3 h、预处理血压＜ 185/100 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）等，共纳入106 例受试者，研究发现静脉溶栓组较对照组在 6 个月时具有更高的生存率和生存质量（P=0.02）。 Felix等回顾性分析了 73 例在计算机断层扫描灌注（CTP）中存在明显半影区的 MIS 患者，发现在出院及 90 d 时，与标准卒中单元治疗组相比，静脉溶栓组能获取更良好的功能结局（mRS ≤ 1 分）；序贯分析中mRS的分布也向有利于静脉溶栓的方向转变。同时，该研究也证明CTP在临床实践和MIS临床试验中可能有助于筛选MIS患者进行静脉溶栓治疗。 近年来，一项观察性研究纳入了1 386例NIHSS 评分≤ 5 分的 MIS 患者，其中194 例（14.0%）接受了静脉溶栓治疗，结果显示静脉溶栓组较对照组在3个月后能获得更有优势的总体结果，而症状性出血的风险无显著差异。 因此，多项临床试验证明对急性期致残性 MIS 进行静脉溶栓治疗是有效且安全的。同时，指南也提出，可以考虑对急性期非致残性 MIS 进行溶栓治疗，并建议进行更多的临床试验确定非致残性 MIS 静脉溶栓的风险获益比。 2. MIS 的血管内治疗： 伴有 LVO 的急性缺血性卒中与不良临床预后相关。大约 80% 未经治疗的LVO 患者会在 90 d 内死亡或出现功能残疾。机械取栓联合静脉溶栓现已成为合并 LVO 的急性缺血性卒中和中重度卒中患者的标准治疗方案。 美国心脏协会/美国卒中协会指南提出，颈内动脉或大脑中动脉近端的致因性闭塞、NIHSS评分≥6分、卒中前mRS≤1分是进行血管内治疗的必要标准（Ⅰ类推荐；A 级证据），而对于 NIHSS 评分＜ 6 分的患者，则取决于个案分析。在后续的诊疗过程中，也要考虑到即便是急性 MIS，有症状的动脉闭塞也可能是神经功能恶化和不良3个月预后的独立预测因素。 一项前瞻性研究纳入了 32 例 CT 血管造影证实存在 LVO 的 MIS 患者（NIHSS 评分≤ 5 分），其中 22 例（69%）接受静脉溶栓，10 例（31%）接受血管内机械取栓，结果显示溶栓组有 41% 的患者出现症状恶化，需要紧急血栓切除术；而取栓组在术后均达到改良脑梗死溶栓评分（TICI）2b～3 的再通率。在 90 d 时，取栓组的 mRS 均在 0～2 分，而溶栓组只有 77%。该研究证明，对伴有LVO的MIS患者行血管内血栓切除术能获得更好的临床疗效。 另外，荷兰的一项多中心随机试验对71例伴有LVO的MIS患者（NIHSS评分≤5 分）进行血管内治疗，研究发现这些患者较中重度卒中患者（NIHSS 评分≥ 6 分）在 90 d 时的神经功能预后更好，发生症状性出血概率也更低。该发现与前面提到的研究结果一致，成功的再灌注可以使 MIS 患者在 90 d 获得更好的功能结局。 因此，向伴有 LVO的 MIS 行血管内机械取栓治疗有更高的再通成功率和良好的临床疗效。但仍需要更多大型随机对照试验，进一步评估血管内机械取栓术在 MIS 中的有效性及安全性。 3. MIS的抗血小板治疗： 2018年临床实践指南推荐，对于MIS或高危TIA患者，应该在发病后的24 h内尽快给予氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗，治疗时间持续 10～21 d。 2013 年的 CHANCE试验纳入了5170例有高危短暂性脑缺血发作（TIA）或MIS的中国籍患者，研究表明阿司匹林和氯吡格雷（氯吡格雷：d1，300 mg；d2～d90，75 mg/d、阿司匹林：d1，75～300 mg；d2～d21，75 mg/d）联合使用可以使90 d 后再发卒中的相对风险降低 32%，而中到重度出血或出血性卒中的风险无显著差异。 与CHANCE研究相比，随后的一项类似双抗治疗（PIONT）研究包含了更多样化人群（10个国家4 881例患者），结果显示，氯吡格雷加阿司匹林组（氯吡格雷：d1，600 mg；d2～d90，75 mg/d、阿司匹林：d1～d90，50～325 mg/d）的缺血性卒中事件显著减少。 两个试验的研究结果大体一致，但可能因为 PIONT 研究中抗血小板药物服用剂量更大、双抗时间更长，所以出血风险相对较高。替格瑞洛作为一种不依赖代谢激活的直接作用抗血小板药物，也正在加入卒中的二级预防研究中。 THALES 试验对 11016 例 24 h 内发生非心源性 MIS（NIHSS ≤ 5 分）或高危 TIA 的患者进行随机分组，发现阿司匹林加替格瑞洛组在 30 d 内预防卒中或死亡方面均优于阿司匹林组。另外，由于氯吡格雷代谢相关基因的多态性使卒中患者对于氯吡格雷的反应存在个体间差异，这极大地限制了氯吡格雷的疗效。 Zhang 等设计了一项随机对照研究，计划招募 2 382 例 MIS 或 TIA 患者，分为药物遗传学组和标准组，在第 2～21 天，P2Y12 受体拮抗剂由临床医生在药物遗传学组根据遗传信息和临床特征进行选择，在标准组根据临床特征进行选择，主要疗效终点是发生在 1 年内的新发卒中事件，次要疗效终点为单独或综合的新发临床血管事件。结合患者的遗传信息和临床特点，评价 MIS 或 TIA 患者个体化抗血小板治疗的有效性和安全性，目前该试验尚未结束，但结果令人期待。 在后续的临床试验及实践工作中，基因型引导抗血小板药物治疗可能会成为一种趋势。 4. MIS 的抗凝治疗： 对于可疑的心源性 MIS，除了神经内科常规检查外，还需要进行 24 h 动态心电图、经食道超声心动图等相关检查。通过典型的临床表现、神经影像特征、高危心脏来源的阳性证据以及排除大动脉斑块足以确定心源性卒中的诊断。 心房颤动（AF）是导致心源性卒中最常见的心律失常，口服直接作用口服抗凝剂（DOACs）是预防非瓣膜性 AF 患者卒中的标准治疗，包括华法林在内的维生素 K 拮抗剂（VKA）是非瓣膜性 AF 预防卒中最广泛使用的方法之一，可将缺血性卒中的风险降低 64%。但使用华法林时需要选择最佳的抗凝时机，一般定义为治疗窗内时间（TTR）>70%。非 VKA 口服抗凝剂（NOACs）包括直接凝血酶抑制剂（达比加群）和凝血因子Ⅹ a 抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班、依多沙班），可能会克服 VKA 和阿司匹林使用的许多限制，成为一种预防心源性卒中的替代疗法。 一项大型荟萃分析证明，与华法林相比，NOACs降低了全身栓塞和卒中的风险（P＜0.000 1）、颅 内 出 血 的 风 险（P＜ 0.000 1）以 及 全 因 死 亡 率（P=0.000 3），增加了胃肠道出血的风险（P=0.04）。但NOACs最显著的益处是在 TTR ＜ 66% 的中心观察到，这表明 NOAC 在抗凝控制不佳的情况下有好处。 2016 年欧洲 AF 管理指南指出，对于 MIS（NIHSS 评分＜ 8 分）合并 AF 的患者，在排除颅内出血后，应在急性卒中后的第3天开始抗凝治疗。目前，缺乏针对 MIS 的抗凝治疗研究，后续需要更多的临床试验确定这一类患者的临床获益风险比。 5. MIS 的其他治疗： 他汀类药物可能通过降脂及多效性（稳定血管内皮功能、调节动脉弹性特性、抑制全身亚临床炎症机制、调节血栓前状态和氧化损伤、稳定动脉系统中的动脉粥样硬化斑块）两种作用预防缺血性卒中。 最近，一项针对 CHANCE 试验的子研究发现，氧化型低密度脂蛋白（oxLDL）水平高的 MIS 患者在90 d 和 1 年内发生卒中、缺血性卒中合并血管事件的概率更高，升高的 oxLDL 可以独立预测 MIS 的复发。同时，该研究也表明 oxLDL 和他汀类药物之间存在潜在的相互作用，oxLDL 水平是未服用他汀类药物患者 90 d 内复发卒中的更强预测因子。 因此，早期、规律、合理的使用他汀类药物可能会有效地降低 MIS 的发生率。 三、小结 综上所述，MIS 的临床症状轻微，病情易被患者本人或临床医生忽视，从而造成不良临床预后，因此，MIS 的治疗需要引起重视，应该通过对 MIS 患者的临床症状、实验室及影像学检查、潜在的功能影响和 END 风险的综合分析，选择更合理化的治疗方案。通过是否进行溶栓和（或）取栓治疗、不同种类抗血小板及抗凝药物的筛选、他汀类药物等的使用最大限度地降低 MIS 的复发率及致残率。同时，还需要更多的大型临床试验对 MIS 的治疗进行更全面、细致的研究，力求最大限度地减少个人及社会的医疗负担。 作者：孟焕 钟镝 |
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