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摘要 你可以把线粒体想象成为能量加工厂，负责制造充满能量的电池，输送到细胞各个需求部位。 如果线粒体出现大范围功能障碍，相应的细胞就会损伤，生物体进而患病。 大家可能听说过ATP这个词，在一些保健品广告宣传中经常会提到它。它就是生物体细胞赖以生存的能量储存包：三磷酸腺苷。你可以把它想象为身体提供能量的电池。制造ATP的制造机构，就是细胞内部的一种结构——线粒体。 你可以把线粒体想象成为能量加工厂，负责制造充满能量的电池，输送到细胞各个需求部位。生物体摄入的食物转化成葡萄糖以后进入细胞，转化成丙酮酸送到线粒体。线粒体内部的特殊蛋白质把丙酮酸结合氧气，把回收的ADP（空电池）转化为ATP（满电池），再次释放到细胞中。 不同类型的细胞拥有不同数量范围的线粒体，取决于细胞类型对能量的需求程度，一般为100-1000个。大多数哺乳动物的成熟红细胞，甚至可以不需要线粒体。而肌肉细胞、肝脏细胞等，单个细胞就可能拥有数千个线粒体。同种类型细胞的线粒体数量也会随生物体的代谢水平变化。代谢水平越高，线粒体数量也会越多。如果线粒体出现大范围功能障碍，相应的细胞就会损伤，生物体进而表现出疾病症状。 人类神经系统需要消耗大量能量，极为依赖线粒体。同时线粒体对于神经元中必需的铁硫中心和血红素的生物合成至关重要，并参与突触前递质的合成。线粒体还提供重要的缓冲机制来调节信号转导过程中的钙浓度，这对于诸如神经元之类的可兴奋细胞特别重要。因此，线粒体功能紊乱与潜在的神经系统异常机制（包括阿尔茨海默症）密切相关并不奇怪(Lin MT & Beal MF, 2006)。 我们知道，阿尔茨海默症（简称AD）的发生有非常多的影响因素，那么，线粒体功能障碍在AD的成因中占多大位置？究竟有多重要呢？  线粒体与阿尔茨海默症 从病理学上看，AD病人主要特征是毒性斑块在大脑中堆积，这些毒性斑块大多是由神经元中一种β-淀粉样蛋白（tau蛋白, Aβ）异常聚集而形成的。长久以来主导的AD成因假说认为，淀粉样蛋白在大脑中的积累是AD主要原因。近些年更新的假说认为，代谢功能障碍（尤其是线粒体功能障碍）才是淀粉样蛋白在大脑中的积累、患AD的真正源头。尽管尚不清楚AD发病机理的详细机制，但已有大量证据表明AD患者大脑中存在广泛的线粒体异常，这些代谢缺陷可能先于Aβ聚集形成（Teo et al，2019）。 人体实验研究发现，葡萄糖的利用显著降低作为AD的早期和一致特征，在疾病发作前数十年就已发生。Kapogiannis等（2011）用断层扫描（FDG-PET）研究AD患者，发现在AD患者大脑的海马结构和皮层中葡萄糖利用率有显著的大幅下降。在许多大脑区域中，后扣带回皮层在AD的早期临床阶段就受到代谢影响。Croteau E et al., (2018) 在AD的前驱阶段，轻度认知障碍（MCI）患者中也观察到了葡萄糖的代谢不足，其幅度或空间分布程度较小，提示了其在疾病进程中的早期作用。Paranjpe MD等 (2019) 一项为期84个月的纵向研究清楚地表明，在MCI的背景下，相关的脑区特定的纵向葡萄糖代谢模式下降。 在认知症可能发作的几十年之前，在20多岁携带apoE4等位基因的年轻成年人的大脑区域发现了异常低的葡萄糖代谢率，进一步支持了这种早期作用。葡萄糖代谢低下的程度与症状严重程度相关，也反映了AD中突触活性和密度受损的区域分布。通过FDG-PET评估的脑葡萄糖低代谢被认为是该疾病的标志，现已被用作早期检测AD的常见生物标志物，并且可以以合理的灵敏度和准确性预测从MCI到AD的转化。这些都强有力支持了在AD发生过程中，能量代谢受损是关键。  https:///10.1016/j.nicl.2019.101795 那么线粒体又是怎么受损的呢？这里又绕回了Aβ。当前的争论范围从暗示「淀粉样Aβ引起线粒体功能障碍」发展到提出「线粒体变化渐进地替代淀粉样蛋白」。在阿尔茨海默病中，Aβ会加速随着年龄的增长自然发生的线粒体衰退。氧化应激导致线粒体功能障碍和代谢改变。 Aβ诱导的氧化应激假说进一步认为，Aβ（主要是其寡聚体形式）可以直接诱导氧化应激。在导致AD的突触功能障碍并最终导致神经元死亡之前，Aβ诱导的氧化应激会导致新陈代谢缺陷，损害葡萄糖代谢（Butterfield and Halliwell，2019）。 所有这些研究结果都指向了一个新的AD治疗思路：线粒体健康，大脑才能健康。健康的线粒体池不仅通过向神经元提供足够的能量供应和其他相关的线粒体功能来支持神经元活动，而且还通过最小化线粒体相关的氧化损伤来保护神经元。 线粒体功能障碍作为原发性或者继发性事件对AD发生的关键作用，可能代表了有希望的治疗靶点，这要求更深入地了解其纠正疾病线粒体功能障碍的各个过程和方法。其中，线粒体停滞是细胞体内动态平衡的一种特殊形式，通过这种机制，线粒体的数量和质量可以随着时间在细胞的每个区间得以维持。 神经元细胞作为长寿细胞，在其生命周期内维持适当分布的健康线粒体池尤为重要。支持线粒体停滞的功能缺损是神经退行性疾病的重要原因。神经元线粒体停滞调节剂（modulators of neuronal mitostasis，MnM）可调节细胞内线粒体含量，伸长率和健康状况。因此，筛查靶向线粒体的化合物MnM是一种很有前途的策略。 斯克利普斯研究所 Boglarka H. Varkuti、Ronald L. Davis 等科学家使用初级神经元开发了多元和高含量筛选试验，并确定了67种小分子的神经元线粒体停滞调节剂MnMs。他们发现，多数增加线粒体含量，长度和/或健康状况的MnMs都可增加线粒体功能，而不会改变神经突的生长。一部分MnMs保护神经元线粒体免受Aβ（1-42）毒性，谷氨酸毒性和氧化应激的增加。某些MnMs可以直接靶向线粒体。有一种MnM还增加了海马神经元的突触活性，并被证明在体内具有强效作用，从而在向小鼠给药后提高了脑线粒体的呼吸速率。这项研究提供了一个平台，可直接查询神经元中的线粒体停滞过程，线粒体动力学和功能的小分子调节剂的集合，以及线粒体治疗的候选分子。这个报告发表在2020年Science Advances 上。  https://advances./content/6/2/eaaw8702 虽然目前这些研究还没有真正转化为临床治疗手段，我们依然可以根据我们的知识经验来做一些有效的防护。  增强、保护线粒体功能的方法 1. 合适的卡路里摄入范围，请从每餐350-450卡路里开始。 2. 间歇性禁食（轻断食），将进食限制在8-10小时内。 3. 远离苏打水，白面包和糕点等精制碳水化合物。 4. 吃优质蛋白质，在饮食中添加草食牛肉，野牛，鸡蛋，家禽，豆类，坚果。 5. 多吃omega-3s和α-硫辛酸。野生鲑鱼，大比目鱼，沙丁鱼和凤尾鱼含丰富的omega-3酸。菠菜，西兰花，山药，抱子甘蓝，胡萝卜或甜菜等蔬菜是α-硫辛酸的好来源。 6. 吃富含抗氧化剂的食物，例如黑巧克力，葡萄，开心果。可适量饮用红酒。 7.每天至少活动30分钟。每星期进行有氧运动，力量训练，核心锻炼，伸展运动和平衡。无论您的健康水平如何，您都将永远受益于多样化的锻炼方式。 8. 每天使用冥想或按摩等放松技巧减轻压力。 9. 尽可能保证每天8个小时的睡眠。睡个好觉可以清除大脑白天产生的思维副产物（称为中性废物），从而保护大脑。 参考链接 Lin MT, Beal MF. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases. Nature. 2006;443(7113):787–95. Teo E, Ravi S, Barardo D, Kim HS, Fong S, Cazenave-Gassiot A, Tan TY, Ching J, Kovalik JP, Wenk MR, Gunawan R, Moore PK, Halliwell B, Tolwinski N, Gruber J. Metabolic stress is a primary pathogenic event in transgenic Caenorhabditis elegans expressing pan-neuronal human amyloid beta. Elife. 2019 Oct 15;8:e50069. doi: 10.7554/eLife.50069. PMID: 31610847; PMCID: PMC6794093. Kapogiannis D, Mattson MP. Disrupted energy metabolism and neuronal circuit dysfunction in cognitive impairment and Alzheimer's disease. Lancet Neurol. 2011;10(2):187–98. Croteau E, Castellano CA, Fortier M, Bocti C, Fulop T, Paquet N, et al. A cross-sectional comparison of brain glucose and ketone metabolism in cognitively healthy older adults, mild cognitive impairment and early Alzheimer’s disease. Exp Gerontol. 2018;107:18–26 Paranjpe MD, Chen X, Liu M, Paranjpe I, Leal JP, Wang R, et al. The effect of ApoE epsilon4 on longitudinal brain region-specific glucose metabolism in patients with mild cognitive impairment: a FDG-PET study. Neuroimage Clin. 2019;22:101795. Butterfield, D.A., Halliwell, B. Oxidative stress, dysfunctional glucose metabolism and Alzheimer disease. Nat Rev Neurosci 20, 148–160 (2019). https:///10.1038/s41583-019-0132-6 Varkuti BH, Kepiro M, Liu Z, Vick K, Avchalumov Y, Pacifico R, MacMullen CM, Kamenecka TM, Puthanveettil SV, Davis RL. Neuron-based high-content assay and screen for CNS active mitotherapeutics. Sci Adv. 2020 Jan 8;6(2):eaaw8702. doi: 10.1126/sciadv.aaw8702. PMID: 31934620; PMCID: PMC6949038. 未名脑脑说 保护线粒体，多吃富含抗氧化剂的食物，例如黑巧克力，葡萄，开心果。可适量饮用红酒。 吃优质蛋白质，在饮食中添加草食牛肉，野牛，鸡蛋，家禽，豆类，坚果。 如果你喜欢我们的文章，记得关注我们，并转发给家人和朋友看看~ 未名脑脑专注于大脑认知科学、脑健康和心理健康大众科普。创作团队来自于美国伯克利大学、美国宾州大学，北京大学、清华大学、北京师范大学、首都医科大学等国内外大学硕博。  公众号：未名脑脑谈阿尔茨海默 未名脑脑倡导的脑健康 积极、自律、向上、智慧、渊博、风趣、充满魅力  公众号：未名脑脑谈阿尔茨海默 |
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