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这里主要是live session的内容，不是全部，挑一些自己感兴趣的topic poster都放次推送里，因为内容太多，所以每天更新一点
Phase III Clinical Trials: Dedicated to the Memory of José Baselga Nivolumab (NIVO) + platinum-doublet chemotherapy (chemo) vs chemo as neoadjuvant treatment (tx) for resectable (IB-IIIA) non-small cell lung cancer (NSCLC) in the phase 3 CheckMate 816 trial 下载链接：https://www./assets/cdx001/aacr-2021/dv051225/CTPL01_Forde_Patrick_Pres_Final.pdf
样本量增加引起的缩水在早期和晚期都一样
CHRONOS-3: Randomized Phase III study of copanlisib plus rituximab vs rituximab/placebo in relapsed indolent non-Hodgkin lymphoma (iNHL) 针对在含CD20单抗方案后进展的惰性非霍奇金淋巴瘤：C+R比P+R显著延长主要终点PFS：21.5 vs 13.8mo HR 0.52，而且这种优势在FL、MZL等所有亚型中都存在 次要终点ORR更高 81% vs 48%，其中 CR 34% vs 15%， DoR也有优势 23.4 vs 17.3mo，OS未成熟 不良事件和因此引起的治疗终止更高一些，但还是可控，所以换成Umbralisib会是什么样子？ 所以说CR比PR好
讨论
Late-Breaking Minisymposium 1 Anti-tumor activity and tolerability of the SHP2 inhibitor RMC-4630 as a single agent in patients with RAS-addicted solid cancers 这次也没什么干货，为了安全性搞出了一个间隔给药，不管是单药还是之前联合MEKi都没有太大惊喜
Mechanisms of acquired resistance to KRAS G12C inhibition in cancer 突变类型包括KRAS次级突变、MAPK通路突变、获得性基因组重排和组织分型转化，数个病例显示多个突变并存，还是亟需新型药物的联合治疗
Fragment based discovery of MRTX9768, a synthetic lethal-based inhibitor designed to bind the PRMT5-MTA complex and selectively target MTAP/CDKN2A-deleted tumors 由于MTAP deletion confers enhanced dependency on the PRMT5 arginine methyltransferase in cancer cells（MTAP is frequently lost due to its proximity to the commonly deleted tumor suppressor gene, CDKN2A）设计MRTX97结合PRMT-MTA，这样就可以选择性的抑制MTAP/CDKN2A缺失的肿瘤，相比之下同类的JNJ-9178和GSK-59568只结合PRMT，做不到这一点，但是大哥你用100mpk去干9178的10mpk太不讲武德了
PC14586: The first orally bioavailable small molecule reactivator of Y220C mutant p53 in clinical development Y220C突变占比极低，但是PC14586可以非公价的形式结合到Y220C p53上将构象稳定成野生型p53，对其他突变及野生型无效，这种选择性可以激活p53依赖的转录，小鼠模型中每日口服就可以快速抑瘤且安全性良好，目前开展Y220C突变肿瘤的Ph1
CFT7455: A novel, IKZF1/3 degrader that demonstrates potent tumor regression in IMiD-resistant multiple myeloma (MM) xenograft models 设计要点：强效快速深度的降解、提高亲和力克服IMiD耐药、提高选择性降低脱靶毒性、优化药学性质实现持续降解 体外数据：
体内数据：
New Drugs on the Horizon: Part 1 Discovery of INCB86550: A potent, orally bioavailable small molecule inhibitor of PDL1 for the treatment of cancer 可能又是一个经典的PPI分子设计案例，更多的是药物化学家的思考的问题，但临床意义目前看真也不大
BT7480: A completely novel fully tumor antigen (Nectin-4) dependent agonist of the immune cell costimulatory receptor CD137 基于双环多肽Bicycle设计的Nectin-4依赖的CD137激动剂BT7480：
CD137激动剂：需要瞬时局部的活化，而避免持续活化引起的耗竭和ACID
TICA：把向肿瘤的免疫细胞激动剂，这里就是用2个双环肽串联分别靶向肿瘤靶点和CD137
Nectin-4是一个细胞整合分子，在发育过程中高表达，但是在成人正常组织中表达受限，但在多个实体瘤中高表达，和CD137在一系列肿瘤中共表达
经优化后，CD137 Bicycle的loop2通过氢键形成了CD137中反相平行的第三个β折叠，TATA box的triazinane环和Met101形成紧密的堆积
Nectin-4和CD137的BIcycle什么比例合适，尝试下来1:2
所以BT6480中1个Biocycyle结合Nectin-4，另外2个Biocycle结合CD137，分子量只有同类双抗的5%不到
BT7480能够高亲和力的且高特异性的结合Nectin-4和CD137，没有检测到对其他靶点的结合
体外细胞实验确认其活性依赖于Nectin-4
体内模型中能引起完全应答且保持免疫记忆
疗效强度并不依赖于连续的靶点股改，所以预测人种可以一周一次或更少的给药频次
BT7480结合到肿瘤细胞的Nectin-4后会激活粒细胞分泌一系列细胞因子招募细胞毒T细胞最终杀死肿瘤 临床前模型中也没发现肝毒性
那些患者会获益？
PD1-IL2v: A next generation, PD-1-targeted cytokine PD1-IL2v上的IL2破坏了结合IL2Rα的能力，但结合IL2βγ的能力并没有提升，所以融合到anti-PD-1的Fc，通过一个順式递送保证IL2v结合到PD-1+ T细胞，他们也验证了如果先用anti-PD-1单抗对PD-受体占位后，PD1-IL2v诱导的IL2信号大大降低，说明只有PD1-IL2v先结合PD-1后IL2v结合IL2βγ才能保证激活IL2信号 小鼠模型显示这种順式递送激活IL2的抗肿瘤活性强于PD-1单药和反式递送激活（PD-1 + FAP-IL2v）另外PD1-IL2v更偏向结合肿瘤微环境中的CD8 T细胞，对增殖性细胞毒T细胞有优先扩增
这里PD1-IL2v强于PEMBRO及PEMBRO+IL2，同时PD1-IL2v联合PEMBRO相比单独PD1-IL2v也未能提升抑瘤活性
这里PD1-IL2v强于aPD-1+IgG-IL2但是PD1-IL2v 略弱于 PD1-IL2v + aPD-L1
CLBR001+SWI019: A novel switchable CAR-T cell platform enabling functionally reversible on/off control of CAR-T cell activity for B cell malignancies 可切换CAR-T细胞疗法“CLBR001 + SWI019”：SWI019”抗体可作为“开关”指导工程细胞（CLBR001）与癌症靶标结合激活，通过开关允许被改造的免疫细胞处于“静止”状态，保证安全性
switch的设计，需要考虑免疫突触的物理距离
给予switch后sCART活性与传统的CAR-T接近，而且switch的剂量不仅影响细胞因子水平，也会影响T细胞亚群组成
另外switch的剂量方案也会影响细胞扩增
New Drugs on the Horizon: Part 2 Targeting HER2 with immune-stimulating antibody conjugates
Discovery and first structural disclosure of AZD5305: A next generation, highly selective PARP1 inhibitor and trapper 第一代的PARP抑制剂除了抑制PARP1以外还会抑制PARP2，会引起血液毒性
Early Clinical Trials with New Anticancer Agents Clinical activity of single-agent ZN-c3, an oral WEE1 inhibitor, in a phase 1 dose-escalation trial in patients with advanced solid tumors Wee1是G2/M期的检查点，允许DNA损伤修复、阻止继续分裂
Clinical and biomarker activity of PRS-343, a bispecific fusion protein targeting 4-1BB and HER2, from a phase 1 study in patients with advanced solid tumors (Study PRS-343-PCS_04_16) 现在看起来HER2这个靶点做双抗是自取其辱了 A phase I trial of the combination of the dual RAF-MEK inhibitor VS-6766 and the FAK inhibitor defactinib: Evaluation of efficacy in KRAS mutated NSCLC. KRASm还是很难 Immuno-oncology and Cell Therapy Trials CD19/CD20 bispecific chimeric antigen receptor (CAR) in naive/memory T-cells for the treatment of relapsed or refractory B-cell lymphomas Lifileucel (LN-144), a cryopreserved autologous tumor infiltrating lymphocyte (TIL) therapy in patients with advanced (unresectable or metastatic) melanoma: durable duration of response at 28 month follow up Therapeutic Mechanisms of Novel Anticancer Agents Mechanistic evaluation of anti-DR5 IgM antibody IGM-8444 with potent tumor cytotoxicity, without in vitro hepatotoxicity A novel B7-H6/CD3 bispecific IgG-like T cell engaging antibody for the treatment of colorectal cancer |
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