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本文由蒋莉编译，董小橙、江舜尧编辑。 原创微文，欢迎转发转载。 作者研究了口服抗生素引起的肠道微生物群缺失对皮下肿瘤生长的影响和胰腺癌、结肠癌、黑色素瘤肝转移模型。肠道微生物群的缺失显着地降低了所有模型的肿瘤负担。然而，肠道微生物群的缺失并没有降低Rag1基因敲除的小鼠的肿瘤生长，这种小鼠缺乏成熟的T和B细胞。流式细胞仪分析表明，肠道微生物群的减少导致产生干扰素的T细胞显著增加相应地白细胞介素17a和产生白细胞介素10的T细胞减少。结果表明肠道微生物群调节可能成为一种新的免疫治疗策略。  原名：Gut Microbiota Promotes Tumor Growth in Mice by Modulating Immune Response 译名：肠道微生物通过调节免疫应答促进小鼠肿瘤生长 期刊：Gastroenterology IF：18.392 发表时间：2018年 通信作者：Ashok Saluja and Vikas Dudeja 通信作者单位：西尔维斯特综合癌症中心外科和迈阿密米勒医学院  人体内的微生物比人体细胞多，而且大多数这些微生物在肠道中占据了一个模棱两可的位置。形成独特宏基因组的肠道微生物群是动态的，并且随着人的营养状态，地理位置甚至年龄而变化。越来越多的证据暗示了肠道微生物与我们免疫系统之间的共同进化关系。事实上，一些炎症性疾病如结肠炎的特征在于肠道微生物群的转变，其从“生态型”变为“生态型失调型”状态，具有有趣的治疗意义。尽管几项流行病学研究将生态失调与癌症联系起来，但是肠道细菌在癌症发病机制中的确切作用尚不清楚。作者评价了肠道微生物群缺失对多个小鼠模型肿瘤生长的影响。 研究结果表明肠道微生物组的减少导致胰腺癌和黑色素瘤模型中皮下肿瘤负荷的显着降低(图1B，C)。胰腺癌，结肠癌和黑色素瘤模型的肝转移负荷也有显着下降。 (图1D，E，S1a)。有趣的是，当在缺乏成熟T(和B)淋巴细胞的Rag1基因敲除小鼠中进行皮下实验时，消除了肠道微生物组减少的肿瘤抑制作用(图2a; S2a)。这表明抗生素的肿瘤降低作用不是对癌细胞的非靶标细胞毒性作用，而是需要适应性免疫的积极参与。 接下来我们评估了肠道微生物组耗竭对肿瘤微环境(TME)中促瘤T细胞与抗肿瘤T细胞的之间平衡的影响。已知初始T细胞(Th0)通常成熟为Th1，Th2，Treg或Th17系列。经典的Th1细胞因子 - 干扰素γ(IFNγ)在TME中发挥抗肿瘤发生作用，而Th2 / Treg细胞因子-IL4，IL5，IL10等介导促肿瘤发生。正如预期的那样，TME中Th1：Th2的高比值与与胰腺癌生存率提高有关。 而且，已知Th17细胞在胰腺癌、黑色素瘤和结直肠癌中具有促肿瘤作用。IL17a与肠道微生物群也有着错综复杂的联系，在抵御真菌和细菌病原体方面起着关键作用。我们的结果表明肠道微生物减少导致TME中的Th1(IFNγ+ CD4 + CD3 +)和Tc1(IFNγ+ CD8 + CD3 +)细胞显着增加(图2B)。此外，肠道微生物组减少导致抗肿瘤 IFNγ-分泌性T细胞(IFNγ+ CD3 +)的数量显着增加，而且促肿瘤IL17a(IL17a + CD3 +)和IL10(IL10 + CD4 + CD3 +)分泌免疫群的的数量相应减少(图2C-F)。在体内用IL17a中和单克隆抗体治疗小鼠后，抗生素的肿瘤减毒作用被消除(图2G)，从而证实了IL17a在调解这种现象中的重要作用。 皮下KPC小鼠粪便样本分析，给予抗生素后，揭示了16S核糖体DNa(rDNa)的预期的消融和在小鼠(和人)肠道中发现的主要两个门的相对丰度的减少：拟杆菌门和厚壁菌门(图S3a和E)。抗生素也导致α-多样性显着降低，β-多样性显着变化，拟杆菌：梭菌目丰度相反，并通过另外稀少的(可能耐药)蛋白菌(主要为产碱杆菌科和肠杆菌科)和软壁菌门(枝原体科)定殖肠道，我们还观察到在转移性肝脏中存在属于不同微生物类群的16S rDNa(图S4a-E)。 肠道微生物群与免疫系统相互作用并影响癌症进展的机制尚不清楚，但可从文献中得出一些推论。以前已知由Toll样受体识别的细菌产物可以激活IL23 / IL17轴并促进结肠癌的发展。因此，肠道微生物也可能通过胰腺癌和其他癌症中的模式识别受体与免疫系统相互作用。参与这种相互作用的确切细胞类型和这种相互作用的潜在位点(肠与瘤内的)将在未来的研究中被破译。 虽然使用混合抗生素的目的是耗尽肠道微生物群，甲硝唑具有明显的口服生物利用度，因此不能排除一些全身作用。然而，相同的抗生素混合物未能减少Rag1敲除基因小鼠或用IL17a中和抗体处理的小鼠的肿瘤大小，因此，从而表明抗生素的直接细胞毒性作用不负责介导抗肿瘤现象。此外，我们的研究表明，消耗肠道微生物导致用效应T细胞浸润胰腺肿瘤。传统的免疫治疗药物，如现代检查点抑制剂，对胰腺癌没有显示出显著的疗效，部分原因是最小的T细胞浸润到肿瘤中。先前已显示诱导T细胞免疫力可克服胰腺癌对免疫检查点抑制剂的抗性，因此未来的研究应该评估一种肠道微生物调节策略是否可以增强检查点抑制剂或细胞毒性药物在胰腺癌和其他癌症中的功效并且具有最小的不利影响。 图1：消化道微生物的消耗减少了组多种癌症模型中的肿瘤负荷。(B)和(C)盐水和抗生素灌胃的C57BL / 6J小鼠皮下植入(B)KPC胰腺癌细胞(n=13用生理盐水；7用抗生素)或(C)Braf-Pten黑素瘤细胞(n = 14用盐水;n = 15用抗生素)。实验重复四次，结果相似。实验的结果显示了(B)和(C)肿瘤动力学中的X轴标记代表肿瘤注射后数天。(D)和(E)生理盐水和抗生素灌胃的小鼠用(D)KPC细胞(生理盐水n = 9;7用抗生素)或(E)B16-F10黑素瘤细胞(生理盐水n = 10; 9用抗生素)脾内注射( 使用Unpaired Student’s t-test with Welch’s correction。数据使用平均数±标准误显示，P<0.05; **, P<0.01; ***, P<0.005; ****,P<0.0005)。
图2：肠道微生物组的耗竭调节肿瘤免疫环境。(a)C57BL/6J给予携带Rag1tm1Mom突变的小鼠生理盐水或口服抗生素，并皮下植入KPC细胞(n = 10用盐水;9用抗生素)。肿瘤动力学中的X轴标记代表肿瘤注射后数天;(B) - (F)将KPC细胞皮下植入野生型小鼠，并通过流式细胞仪对肿瘤进行免疫表型分析(n = 9用生理盐水;6用抗生素)。直方图描述了单个代表性样本。(G)生理盐水或抗生素处理的携带KPC的小鼠注射抗IL17a或同种型。(n = 9是盐水+同种型，8是抗生素+同种型，10是盐水+抗IL17a ，11是抗生素+抗IL17a)( 使用Unpaired Student’s t-test with Welch’s correction。数据使用平均数±标准误显示 *, P<0.05; ***, P<0.005)。  研究表明肠道微生物可以调节肿瘤的发展，肠道细菌的操纵可能成为一种新的免疫治疗策略，无论单独或联合常规免疫治疗。 |
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