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本文由梁婷编译，董小橙、江舜尧编辑。本文较长，建议用电脑阅读。 原创微文，欢迎转发转载。  原名：Role of the gut microbiota in nutrition and health 译名：肠道菌群在营养和健康中的作用 期刊：The BMJ IF：23.259 发表时间：2018年 通信作者：Tim D Spector 通信作者单位：Department of Twin Research and Genetic Epidemiology, King’s College London, London, UK 微生物组是指在特定环境中微生物群本身所组成的群体（框1）。在人类的胃肠道中大约有100万亿个微生物（大多数是细菌，但也有病毒、真菌和原生动物），微生物群落现在被认为是人体的虚拟器官。人类基因组由大约23000个基因组成，而微生物组编码了超过300万个基因，产生大量的代谢产物，这些代谢产物改变了宿主的许多功能，从而影响宿主的表型和健康。 框1:术语表 1 肠道菌群的研究 双胞胎研究表明，尽管肠道菌群与遗传相关，但与饮食、药物等因素有关的环境因素更多的决定微生物群组成。肠道微生物在人类健康的许多方面都很关键，包括免疫、代谢和神经行为特征（图1）。不同层次的研究表明肠道菌群在人类健康中的作用，如通过动物模型和人类研究。动物模型可以帮助识别肠道微生物和机制，但这些研究在多大程度上可以替换到人体尚不清楚。在人类研究中，发现微生物和健康特征之间有一定的关系，但由于无法评价其因果关系而受到限制。最有力的证据来自介入临床研究，特别是随机对照试验。肠道菌群的组成通常是基于DNA来定量的，比如16S rRNA二代测序或全基因组鸟枪法测序，而且可据此推断微生物的功能。在粪便和血清中的微生物代谢产物可使用代谢组学方法测定。 图1 肠道菌群在健康和疾病中的作用的示意图 2 肠道菌群的作用是什么 肠道菌群可发酵不可消化的底物如膳食纤维和内源性肠黏液，发酵产生短链脂肪酸（SCFAs）和气体，有利于特殊微生物的生长。产生的SCFAs主要有乙酸、丙酸和丁酸。丁酸能为人类结肠菌细胞提供主要能量来源，能诱导结肠癌细胞凋亡，激活肠道葡萄糖生成，对葡萄糖和能量稳态有一定的好处。上皮细胞可通过β氧化消耗大量的氧气，产生缺氧状态，丁酸可维持氧气平衡，防止肠道微生物群失调。丙酸被转移到肝脏，通过与肠道脂肪酸受体的相互作用从而调节葡萄糖的产生。乙酸——含量最多的SCFA，是细菌生长必不可少的代谢产物，能够到达外周组织，在胆固醇代谢和脂肪生成中发挥着很重要的作用。 随机对照试验表明，高浓度的SCFAs与降低食源性肥胖和降低胰岛素抵抗相关。丁酸和丙酸（乙酸不可以），可以调节肠道激素，从而降低小鼠的食欲和食物摄入量。肠道微生物可以促进胆汁酸代谢，产生未结合的和次级胆汁酸，作为信号分子和代谢调节剂，影响重要的宿主代谢通路。肠道菌群的其他特定代谢产物直接与人类健康相关，例如三甲胺和吲哚丙酸。三甲胺的产生依赖于肠道菌群对膳食中磷脂酰胆碱和肉碱（肉类和奶制品）中的利用，因此其在血液中的含量因人而异。三甲胺在肝脏中被氧化为氧化三甲胺，其与动脉粥样硬化风险的增加和主要不良心血管疾病的发生呈正相关。吲哚丙酸与膳食纤维摄入量高度相关，在体外具有强大的自由基清除活性，这似乎降低了2-型糖尿病的发病率。 3 肠道菌群和肥胖 肠道菌群在肥胖的发展过程中起着很重要的作用。大多数对超重和肥胖人群的研究表明，微生物失调能够导致其多样性较低。研究表明，摄入肥胖人类粪便微生物的无菌小鼠比摄入健康体重人类微生物的小鼠增重更多。一项对英国双胞胎的大型研究发现，在超重的人群中，属水平的Christensenella是很罕见的，而当把它给无菌小鼠灌胃以后，它可以防止体重增加。这种微生物和类似Akkermansia的微生物与较低的内脏脂肪沉积相关。虽然很多令人信服的研究来自于小鼠模型，但人类的长期体重增加（超过10年）与微生物群多样性的降低相关，而摄入低水平的膳食纤维更加剧了这种关系。肠道菌群失调可能通过免疫失调、能量调节、肠道激素调节和促炎等多种机制促进饮食引起的肥胖和代谢并发症，如脂多糖内毒素通过肠道屏障进入门脉循环，见图1。 4 肠道菌群的多样性和健康的关系 与健康对照组相比，炎症性肠病、牛皮癣关节炎、1-型糖尿病、异位性湿疹、腹腔疾病、肥胖症、2-型糖尿病和动脉硬化患者的菌群多样性较低。在克罗恩病中，吸烟者的肠道菌群多样性降低。多样性降低与疾病之间的关联表明，物种丰富的肠道生态系统更能抵御环境的影响，因为完整的生态系统中功能相关的微生物可以弥补其他缺失物种的功能。因此，多样性似乎是一个肠道健康的良好指标。但最近的介入性研究表明，膳食中膳食纤维含量的大幅增加会短暂的降低菌群多样性，因为消化膳食纤维的肠道菌群会变得特别丰富，导致菌群组成的改变，但通过竞争性的相互作用，使得其多样性降低。 肠道菌群在人体中的功能作用已经通过粪便菌群移植得到证实。在梭状芽孢杆菌感染病例中，药物不容易治疗，但通过粪菌移植达到了很好的效果。对于其他病原菌的感染，粪便移植还没有进行临床实践，但已经被探索。例如，将瘦弱健康供体（异基因体）的粪便移植到患有代谢综合征的患者身上，会比使用自体粪便产生更好的胰岛素敏感性，并伴随着肠道菌群组成的改变。 5 食物和药物对肠道菌群的影响 不同的食物和饮食模式都能影响肠道内菌群的种类，进而影响健康（表1）。高强度的甜味剂通常被用作糖的替代品，比糖要甜很多倍，热量也很低。尽管监管机构普遍认为这些糖替代品是安全的，但一些动物研究表明，这些糖替代品可能对肠道菌群产生负面影响。三氯蔗糖，阿斯巴甜和糖精已经被证明会破坏肠道菌群的平衡和多样性。给予12周蔗糖素的大鼠肠道中拟杆菌、梭状芽孢杆菌和总需氧菌的比例明显高于不给予蔗糖素的大鼠，粪便pH值也明显高于不给予蔗糖素的大鼠。给予三氯蔗糖6个月的小鼠肠道中细菌促炎基因的表达增加，粪便代谢产物被破坏。 表1 影响人类健康的食物、营养和饮食模式与它们对肠道菌群的影响有关 食品添加剂，如在加工食品中普遍存在的乳化剂，也被证明会影响动物的肠道菌群。与未使用乳化剂的小鼠相比，使用较低浓度的两种常用乳化剂羧甲基纤维素和聚山梨醇酯-80的小鼠表现出较低的菌群多样性。研究表明，拟杆菌门和疣微菌门减少，与黏液相关的促炎变形杆菌增加。其他值得关注的领域包括目前比较流行的限制性饮食对肠道健康的副作用。包括严格的纯素饮食、生食或清洁饮食、无麸质饮食和低碳水化合物（可发酵的低聚糖、双糖、单糖和多元醇）饮食，用于治疗肠易激综合症。一些人认为纯素食者比杂食者更健康。一项对15名素食者和16名杂食者的研究发现，肠道微生物产生的血清代谢产物存在显著差异，但肠道菌群落的差异非常小。研究人员对10只杂食动物进行了为期10天的控制喂食实验。实验中，10只杂食动物被随机分为高脂低膳食纤维、低脂高膳食纤维，研究发现对肠道菌群组成的影响不大，短链脂肪酸的产生也没有差别。这些数据共同支持了饮食对菌群衍生的代谢组学的影响，而不仅仅是短期的肠道菌群。 动物和体外研究表明，无麸质面包可以减少麸质过敏症或腹腔疾病患者的菌群失调。但是，大多数不吃谷蛋白（面筋）的人都没有乳糜泻，也没有被证明是不耐受的。最近的一项大型观察研究显示，不吃谷蛋白（面筋）的人患心脏病的风险增加，这可能是因为全谷类食物的摄入量减少了。一项研究表明，21个健康的人摄入无谷蛋白的饮食四周以后，肠道菌群发生了显著的变化，大多数人的几种主要的有益微生物的丰度较低。 在六项随机对照试验中，低碳水化合物饮食被证明可以减少肠易激综合症发生。双歧杆菌比例的降低与肠易激综合症患者有关，通过粪便细菌谱可以预测这种饮食的反应。低碳水化合物饮食导致了微生物组和代谢组的深刻变化，其持续时间和临床相关性尚不清楚。 除了饮食，药物也是影响肠道菌群组成的关键调节因子。大型比利时-荷兰人口研究表明，药物（包括渗透泻药、黄体酮、TNF-α抑制剂和卢帕他定）可很大限度的改变微生物群组成（10%范围内变化）。其他研究也显示了常用质子泵抑制剂对微生物群落的影响，这就可以解释为什么服用这些药物的人胃肠道感染率较高。研究表明抗生素对肠道微生物也有影响，低剂量的抗生素通常用于家畜以增加它们的生长和体重。许多国家大量使用抗生素用于农业，特别是家禽和牛肉的集约化养殖。几项人类研究以及许多啮齿类动物研究都指出，即使在食物中发现小剂量的抗生素也会对人体产生肥胖效应。但人类对抗生素的反应非常多变，干预研究并没有显示出一致的代谢结果。农药和其他化学物质通常被喷洒在食物上，尽管农药含量可能很高，但目前还没有确凿的证据证明它们对肠道健康和有机食品有影响。 饮食偏好对肠道微生物群的影响还缺乏足够的临床证据来得出明确的结论或建议。但是，未来对食品添加剂、药物以及饮食改变的安全性和有效性的研究必须考虑到其对肠道菌群的影响。这一点在接受免疫化疗的癌症患者、骨髓接受者和生物医学上的自身免疫性疾病患者身上变得越来越明显，微生物群的微小变化会导致他们的反应发生重大变化。此外，动物实验表明，植物雌激素对乳腺癌的保护作用依赖于肠道微生物的存在（如糖化梭状芽孢杆菌、迟缓埃格特菌、布罗蒂亚、Blautiaproducta和乳内酯龙形目)，它们可以将异黄酮转化为生物活性化合物。框2总结了我们目前关于肠道菌群、营养和人类健康之间相互作用的知识。 框2：共识和不确定性 6 通过饮食调节肠道菌群 改变饮食后，肠道微生物群会发生变化；非洲裔美国人和非洲农村人仅仅改变饮食两周后，肠道微生物群发现了显著的差异。非洲裔美国人食用非洲农村饮食后，丁酸盐产生菌的数量增加，丁酸的浓度增加2.5倍，并降低了次级胆汁酸的合成。另一项比较植物和动物蛋白饮食变化的研究表明，肠道菌群的变化仅仅需要5天。但是健康的微生物群通过饮食干预能够抵抗短暂的变化，这意味着体内平衡反应可以恢复最初的群落组成，就像最近面包的例子中所显示的那样。 6.1 益生元食物和膳食纤维 目前，大多数国家认为膳食纤维是可食用的碳水化合物聚合物，含有三个或更多的单体单元，对内源性消化酶具有抗性，因此在小肠中既不水解也不吸收。膳食纤维中一部分是可发酵的，这意味着它们是远端肠道中微生物的生长底物。一些不易消化的碳水化合物被称为益生元，它被定义为不被人体消化的食品原料但可有选择性地滋养益生肠道微生物（如框3）。“益生元”概念曾被批评为“定义差”和“涉及面窄”，一些科学家更喜欢称其为微生物群的碳水化合物，它本质上相当于可发酵的膳食纤维，因为它们可以作为肠道微生物的生长底物，而肠道微生物具有使用它们的酶活性。 框3：益生元和益生菌是什么 食用抗性淀粉已被证明可以富集一些人的特定细菌群（青春期双歧杆菌、布罗米瘤胃球菌和结直肠息肉病真杆菌）。富集的微生物群落因抗性淀粉和膳食纤维类型的不同而不同，这些变化依赖于碳水化合物的化学结构和微生物获取它们的酶能力。微生物还需要附着在基质上，并能忍受发酵的条件（如低pH值）。 可利用的碳水化合物对胃肠道微生物组成的影响是巨大的，其中的特殊物种的丰度增加，占粪便微生物菌群的30%以上。因此，可利用的碳水化合物提供了一种潜在的策略来增强微生物群落中有益的但数量又少的菌群。喂养纯化膳食纤维或者植物短期的试验表明其对微生物的多样性没有影响或者降低微生物多样性，但是在临床上仍然有好处，可能通过其代谢产物，如短链脂肪酸来实现。 摄入低水平的膳食纤维减少了短链脂肪酸的产生，并使胃肠道微生物将其代谢转化为不太有利的营养物质，从而产生有害的代谢产物。研究表明，低水平的膳食纤维的西方饮食降低了结肠黏液屏障，引起微生物的入侵，导致病原体的易感性和炎症，这为西方饮食与慢性疾病的联系提供了可能的机制。最近的两项研究表明，使用牛磺酸可预防高脂饮食对黏液层渗透性和代谢功能的有害影响。总的来说，这些发现，再加上丁酸盐在防止氧气诱导的肠道微生物失调方面的作用，为膳食纤维的摄入提供了强有力的理论依据，以维持肠道完整的粘膜屏障功能。 大量的研究表明膳食纤维的摄入对人体健康有益。最近的两个荟萃分析发现膳食纤维和健康之间存在明确的联系。最近的一项介入研究发现，膳食纤维可显著降低2-型糖尿病患者的胰岛素抵抗，表明肠道菌群的变化与有益的代谢产物之间有一定的联系（如丁酸）。 6.2 益生菌食物 益生菌是一种活的微生物，如果给予足够的量，就会给宿主产生一定的好处。益生菌（主要是双歧杆菌Bifdobacterium和乳酸杆菌Lactobacillus）可以包含在各种产品中，包括食品、膳食补充剂或药物。 人们担心，大多数微生物补充剂无法在肠道中定植，也无法对定植的微生物产生影响。但益生菌可通过对宿主的直接作用，独立于肠道菌群，从而影响肠道健康；例如，通过免疫调节或产生生物活性化合物。益生菌补充剂的治疗效果已在大量的疾病中得到研究。 我们在Cochrane图书馆中搜索了关于益生菌的系统综述，获得39项研究；在美国医学索引搜索“系统综述”或“meta分析”和“益生菌”，得到31项研究。我们对过去5年发表的随机对照试验进行了系统回顾，主要治疗方法是益生菌（而不是一般的膳食补充剂）。只关注益生菌组与对照组的比较，至少包含一些中等或高质量的随机对照试验的系统综述，共搜索到22个系统评价（见表2）。 表2 系统综述分析益生菌在临床疗效中的作用 对313个试验和46826名参与者的分析显示，大量的证据表明益生菌补充剂在腹泻、坏死性小肠结肠炎，急性上呼吸道感染，小儿囊性病变肺部恶化，小儿湿疹等疾病的预防都有好处。益生菌也能改善2-型糖尿病患者的心脏代谢参数，降低血清C反应蛋白浓度。但是这些研究都不是同质的，益生菌补充剂的类型或剂量不确定，干预时间的长短也不确定，这限制了其精确的治疗。益生菌治疗的新兴领域包括结合益生菌和益生元（合生元）生产新的微生物和微生物组，以及产生基于炎症、癌症、脂质代谢或肥胖症的个性化方案。例如，益生菌双叉乳杆菌的稳定植入已被证明取决于肠道菌群的个性化特征，这为益生菌应用提供了基础。 6.3 个性化营养和未来方向 考虑到人与人之间肠道菌群的差异性，可以根据肠道菌群调整一个人的最佳饮食方案。Zeevi等人获得了900人的多维微生物区系，并对一周的食物摄入量、连续血糖水平和身体活动进行了监测。研究人员设计了一种机器学习算法，根据临床和肠道微生物组数据，预测餐后的个体化葡萄糖反应，并表明它能达到比碳水化合物计数或血糖指数得分等方法更精确的预测。在一项针对26名参与者的双盲随机交叉试验中，基于该算法的个性化饮食干预成功地使血糖水平恢复正常。 一项关于对面包的反应的研究，使用了一个星期的饮食干预的随机交叉试验，研究表明在不同面包类型的血糖反应中，能指示出人与人之间的差异。仅仅根据干预前收集的微生物组数据，就可以预测导致每个人低血糖反应的面包类型。需要做更多的研究来确定这些个性化的方法是否可行、可持续，并且是否对临床有积极的影响。  我们正在进入这样一个时代，我们可以越来越多地通过食物来改善健康状况，并通过我们的微生物或代谢产物来衡量其影响。膳食纤维是一种有益微生物的关键营养物质，当糖和脂肪的含量相对较高时，膳食纤维就被忽视了。目前，药物和加工过的食品原料对微生物的不利影响已不容忽视。鉴于目前在该知识上的缺漏，我们需要能够转化为临床实践的证据，最理想的是通过随机对照试验研究，使用一致的益生菌或益生元或者粪菌移植来评估其对肠道菌群组成和健康的影响。 |
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