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本文由殷继忠编译，董小橙、江舜尧编辑。 原创微文，欢迎转发转载。 产前应激会破坏母体与子代的微生物传递，并对雄性小鼠的代谢、生理、认知和行为产生持久影响。为了确定母体阴道微生物是否存在介导产前应激的行为，作者使用剖宫产和口胃管饲法来控制实验组与对照组的微生物群落进行探究。  原名：The maternal vaginal microbiome partially mediates the effects of prenatal stress on offspring gut and hypothalamus 译名：母体阴道微生物介导产前应激对后代肠道和下丘脑的影响 期刊：Nature Neuroscience IF：19.912 发表时间：2018年 通信作者：Eldin Jašarević 通信作者单位：宾夕法尼亚大学  实验设计图 1 母体阴道微生物调节产前应激对新生儿肠道微生物的影响 临床报告显示剖腹产手术可以防止母体阴道微生物对婴儿肠道的自然定殖，但可以通过后代出生时将其暴露在母体阴道分泌液中来恢复定殖。这些数据表明，剖腹产手术可以作为一种实验方法来操控微生物群落组成，并可通过口胃管饲法接种母体阴道接种物（图1a）。未接种的剖宫产后代对比阴道分娩后代，两者的肠道微生物群落组成存在显着差异（图1b，c）。对比产后第二天（P2）阴道分娩后代，未接种剖宫产的微生物多样性显着降低（图1c，d）。观察到C→C（对照母本将微生物传给对照后代）和S→S（受应激影响的母本将微生物传递给受应激后代）间大肠杆菌、酸性链球菌、消化球菌和链球菌的相对丰度存在差异（图1e，f）。与C→C雄性后代相比，S→S中的鼠链球菌ASF361丰度显着降低，而鼠链球菌ASF361的影响并未在C→S（将对照母本的微生物移植到受应激影响的后代）中重现，并且在S→C（受应激影响的母本微生物转移到对照组后代）中未重现（图1f）。 图1 利用管饲法调节后代肠道微生物的定殖模式 2 母体阴道微生物介导产前应激对体重和应激反应的影响 为了评估母体阴道微生物是否介导产前应激并对后代造成影响，作者比较了发育期间和成年期的C→C，C→S，S→C和S→S雄性后代。从出生后14到70天的体重测量结果表明，S→S雄性后代的体重增长曲线低于C→C雄性后代的体重增长曲线（图2a）。与C→C雄性相比，C→S雄性的体重增长减少，而C→S和S→S雄性体重没有差异，表明接种对照样本微生物出现产前应激的雄性并没有改变产前应激体重表型（图2a）。S→C雄性的体重与C→C或S→S雄性没有显着差异（图2a）。比较最终成年体重结果显示，与C→C雄性相比，S→S雄性的体重显着降低（图2b）。然而，在S→C和S→S雄性之间没有观察到显着差异（图2b）。与对照雄性后代相比，皮质酮水平显着升高（图2c），而产前应激对雌性后代的皮质酮水平没有影响。 图2 微生物介导产前应激对后代体重和皮质酮应激反应的影响 3 产前应激诱导雄性后代肠道生态位的变化 宿主肠道生态位和粘膜免疫系统会对肠道中的细菌群落造成一定的选择性压力，作者旨在研究胎儿肠道生态位对肠道菌群定殖的影响。雄性肠道转录组结果比较揭示了参与正常胃肠道发育、能量平衡和免疫功能均因产前应激而发生改变（图3a，b）。基因集富集分析（GSEA）揭示了参与免疫功能基因的富集，结果显示，产前应激的雄性免疫功能基因增加（图3c，d）。关注性别发现，女性后代的肠道中CD45+ CD11b+ Ly6G+中性粒细胞的出现频率更高，而产前应激却会破坏这种性别间的差异（图3g，h）。
图3 产前应激对男性后代肠道转录组和肠道免疫细胞的影响 4 成年后早期产前应激对肠道的影响 定植后肠道内的细菌群落会经历动态重组，同时也会受到环境因素的影响。虽然在四个组之间没有检测到肠道通透性的基线差异（图4a），但在慢性应激后，所有实验组的肠道通透性与对照组的肠道通透性对比出现显着差异。在成年期的S→S雄性对比C→C雄性，其肠道通透性显着增加（图4a）。在群落层面，通过主要坐标分析和多维尺度分析表明，两组样本形成了不同的群落结构，并且其间存在着一系列复杂的相互作用（图4b）。在慢性应激后，四个实验组中的金黄色葡萄球菌相对丰度增加（图4d）。S→S雄性与C→C和S→C雄性相比，只有在成年期经历慢性应激时才显示出金黄色葡萄球菌丰度（图4d）。慢性应激C→S和S→S雄性的金黄色葡萄球菌计数没有差异，证明母体阴道微生物无法消除产前应激的影响。罗伊氏乳杆菌是一种维持肠道屏障功能的菌种，在无应激的S→S雄性中比在C→C雄性中更为丰富（图4e）。
图4 早期产前应激诱导雄性后代肠道转录组和肠道免疫细胞的改变 5 产前应激与下丘脑中基因表达的关系 GSEA分析发现C→C雄性与S→S雄性下丘脑室旁核（PVN）中神经营养素信号和能量代谢的基因富集（图5）。通过比较C→C和S→S雄性的差异基因表达，分析鉴定出在PVN中有表达的95个基因发生改变（图5d）。GSEA结果显示相对于C→C或S→S雄性，S→C和C→S雄性中的基因组并未富集。所有四组PVN中基因表达显示，长期应激的S→C和C→S雄性在应激后都表现出中间表型，基因簇与慢性应激的C→C和长期应激的S→S雄性有一些重叠现象（图5d，e）。
图5 雄性PVN中基因表达情况  研究结果表明，母体阴道微生物介导后会影响皮质酮水平、体重发育和下丘脑基因表达。此外，产前应激会改变胎儿肠道生态位。母体阴道微生物群落有助于产前应激对雄性小鼠肠道和下丘脑的持久影响。 |
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