|
本文由谢忠杰编译，董小橙、江舜尧编辑，文章较长，建议电脑阅读。 原创微文，欢迎转发转载。 世界各国的主要人口变化可以用城市化来解释，而自身免疫病的发病率上升与国家快速城市化进程有关。城市化进程中的环境接触，包括饮食西方化、抗生素使用频率增加、污染增加、卫生状况改善等因素，被证明影响肠道微生物群落。城市化进程中多种因素可能影响肠道微生物的多样性，甚至影响炎症性肠病（自身免疫病）的发生。本文比较了肠道菌群的城乡差异，探讨了城市化进程中多种因素对城市居民肠道微生物组（细菌、病毒、真菌、寄生蠕虫）的影响，并且探讨了城市化进程中多种因素与炎症性肠病患病风险和病理的关联。 （编者示意图） 论文ID 原名：Urbanization and the gut microbiota in health and inflammatory bowel disease 译名：城市化与肠道微生物在健康和炎症性肠病中的作用 期刊：Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology IF：16.990 发表时间：2018年 通信作者：Siew C. Ng 通信作者单位：The Chinese University of Hong Kong（香港中文大学） 通信作者主页：http://www.mect./people/siewng.html 通信作者新闻：http://www./chinese/features/siew_ng.html 综述内容 1 城市化与炎症性肠病流行病学 炎症性肠病（IBD）是一种特发性肠道慢性炎症，主要有克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）两种形式。IBD的病因和发病机制尚未完全明确，目前认为是由环境、遗传、感染和免疫等多种因素共同作用所致，而肠道黏膜免疫系统异常反应所导致的炎症反应在IBD发病中起重要作用。 有数据显示，自20世纪中叶IBD发病率有所上升，欧洲有超过300万例IBD患者，全球范围有500万例IBD患者。在21世纪初，发达国家IBD患者人数高达总人口数的0.5％，发展中国家IBD发病率也不断上升[16,18]。大量研究表明，IBD已成为低发地区日益严重的问题，特别在新兴工业化地区如亚洲、中东和南美[20,22]。有研究比较了澳大利亚、中国、斯里兰卡、印度尼西亚、新加坡、泰国以及马来西亚的IBD发病率数据，数据显示高度城市化地区的IBD发病率最高，而工业化程度较低且农村居民较多的地区IBD发病率更低。 研究发现白种人群中的200个基因座（genetic loci）与IBD风险有关[32,34]，但是亚洲IBD患者中没有发现相同的遗传变异位点（genetic variants）[36]。例如NOD2和ATG16L这两个疾病关联的基因位点，存在于白种人IBD患者中但没有存在于亚洲IBD患者中。因此仅仅用遗传因素不能解释城市化进程中IBD患病率的上升，表明IBD的发生是由肠道菌群参与的宿主和环境相互作用所决定的。 2 肠道微生物组之细菌组成 2.1 肠道微生物物种组成 相关研究表明，相比于美国和欧洲国家居民，非西方国家和农村地区居民具有较高的细菌多样性。例如，相比于意大利佛罗伦萨市区的儿童，来自非洲布基纳法索农村的儿童体内的拟杆菌门（Bacteroidetes）显著富集，厚壁菌门（Firmicutes）显著降低[43]。相似结论可参考坦桑尼亚人[44]和亚马逊印第安人[45]的研究。以上文献结果说明拟杆菌属（Bacteroides）、另枝菌属（Alistipes）、布劳特氏菌属（Blautia）、栖粪杆菌属（Faecalibacterium）、瘤胃球菌属（Ruminococcus）、双歧杆菌属（Bifidobacterium）以及嗜胆菌属（Bilophila）等细菌的丰度增加与城市化进程有关，但是普氏菌属（Prevotella）的丰度增加普遍存在于非工业化社会。 2.2 肠道微生物群落组装 微生物群落组装（assemblies）依赖生物扩散（dispersal）、选择（selection）、漂变（drift）、多样化（diversification）等过程，这些过程决定群落中微生物的结构和多样性。相比于美国居民，巴布亚新几内亚居民的肠道微生物内部多样性更高（α-diversity），但不同居民之间的肠道微生物组成却更相似（β-diversity）。在城市化进程中，扩散和可变选择更为影响肠道微生物的结构[55]。均匀扩散对于新几内亚居民体内的细菌存在或消亡影响更大，而可变选择主导了美国居民体内细菌的遗传多样性。结果表现为农村和城市居民体内的细菌组装方式的差异，农村环境下肠道微生物的扩散过程很重要，高度多样化的肠道微生物或许可以帮助宿主防治IBD等疾病。 （图1） 3 饮食与肠道微生物 3.1 西方饮食 西方饮食的特征是饱和脂肪、红肉和碳水化合物的含量高，而新鲜水果、蔬菜、谷物、海鲜和家禽的含量低。有研究表明长期饮食影响肠道菌群的结构、组成和功能[83]，同时有研究表明饮食能在一天之内改变肠道菌群的数量和基因表达[84]。农村和靠狩猎采集生活的人群，其菌群多样性高出西方饮食者的十分之一甚至一倍。此外，大肠杆菌（AIEC）粘附侵袭的易感性增强与西方饮食有关。肠道中寄居的AIEC与IBD的发生相关。 一项关于地区饮食和全球IBD发病率之间关系的报告表明，克罗恩病发病率的上升与蜂蜜、啤酒、动物脂肪和酥油的消耗量增加具有显著的相关性。目前，已被证明饮食与肠道微生物改变有关，但是不同饮食对于关联IBD发病的微生物是否产生直接影响，需要更多机理方面的研究。有研究表明低纤维饮食使得小鼠体内的纤维素分解菌例如拟杆菌目（Bacteroidales）的丰度降低，但这个特征在传代中不能保留[93]。 3.2 食物组分 膳食乳化剂被广泛用于工业化地区的食品加工行业，起到增稠、乳化、改善食物口感的作用。研究表明羧甲基纤维素（CMC）和聚山梨醇酯80（P80）两种乳化剂，通过影响小鼠肠道微生物，进而促进结肠炎和代谢综合征的发生[99]。人工甜味剂指的是一类具有甜味但不是糖类的合成化学物质，比如无糖饮料、无糖甜点等。研究表明糖精、三氯蔗糖和阿斯巴甜这三种甜味剂，改变小鼠肠道微生物的组成和功能，增强微生物的聚糖降解能力、上调鞘脂代谢和葡萄糖转运等代谢途径，从而诱导小鼠的糖代谢异常[101]。二氧化钛纳米颗粒是常见的食品添加剂和药物制剂，研究表明其通过激活NLRP3炎性小体通路，加重小鼠中硫酸葡聚糖钠（DSS）诱导的结肠炎，而且发现IBD患者血液中的钛水平含量升高[102]。 肠道微生物帮助宿主从膳食纤维中有效吸收能量，同时防止炎症发生。高摄入氨基酸、乳制品、脂质和胆固醇导致拟杆菌属（Bacteroides）的丰度增加，而高摄入糖和其他高级碳水化合物导致普氏菌属（Prevotella）的丰度增加[82]。嗜胆菌属（Bilophila）、另枝菌属（Alistipes）等细菌的富集也归因于西式饮食。非西方社会的素食者体内的双歧杆菌（Bifidobacterium）含量不高，可能原因是他们饮食中缺乏乳制品。例如，非洲布基纳法索农村儿童的体内有大量能够水解纤维素和木聚糖的细菌，而欧洲城市儿童的体内不存在这些细菌。很多流行病学和动物学研究表明，膳食纤维摄入的缺乏与IBD的发生有关联性，提倡人们通过合理饮食保护体内菌群的多样性。 （图2） 4 抗生素与肠道微生物组 城市化地区普遍存在大规模的医用和农用抗生素[107]。有研究发现来自中国学龄儿童的尿液样本中包括21种常见抗生素。很多文献报道抗生素对肠道微生物的影响可以持续几个月甚至几年，广谱抗生素改变肠道中三分之一细菌的丰度水平，导致细菌多样性的快速变化。微生物群落生态失调与IBD和其他自身免疫病有一定关联，有人推测往复的抗生素治疗会引起一些物种的灭亡，特别是在群落中丰度较低但有重要代谢作用的物种[110]。 通过幼年期改变肠道微生物，破坏免疫系统的发育和成熟，可能导致成长期的自身免疫性疾病。服用抗生素的早产婴儿、产前接受抗生素治疗的母亲生育下的婴儿，他们患有坏死性肠炎的概率相较于对照组高20-40％。还有研究表明，部分特应性疾病的发生与肠道菌群的组成相关，而哮喘、过敏性疾病等的发生与广谱抗生素的使用相关。 5 污染与肠道微生物 空气污染是城市化进程的必然产物，被认为严重危害公众健康，诱发心血管疾病、呼吸系统疾病以及胃肠道疾病的发生。长期生活在高浓度二氧化氮及颗粒物的环境中，容易导致儿童克罗恩病的患病风险增加，而且患病风险系数与污染物浓度呈线性增加的关系。 有研究发现，人体肠道细菌能把环境中的无机砷代谢成一系列有毒物质[147]，工业煤炭石油的不完全燃烧和熏烤食品过程中产生的多环芳烃，在人体肠道微生物的作用下转化为苯并芘，引起女性内分泌失调，加重卵巢的负担。研究说明肠道微生物对环境污染物的生化作用，可能引发疾病的快速和持续发展，而肠道微生物有多种酶能代谢环境污染物，增加或减少污染物对宿主的毒性。由于城市化的快速进程，大量工业化产品（荧光剂、粘合剂、喷漆、油墨、除漆剂和化妆品）的使用影响肠道微生物的组成和功能，城市儿童长期接触这类环境因子，可能导致肠道生态系统和免疫系统的失衡。 6 幼年期接触的微生物 6.1 肠道微生物定植 有人研究IBD发病风险与农村和城市人群之间的关系，发现出生后1-5年的农村儿童有较低的IBD患病风险，相比于城市居民的IRR数值为0.75-0.78[170]。目前研究微生物在肠道内早期定植如何影响免疫系统，进一步理解农村微生物在儿童发病机制中的保护作用。许多研究表明，幼年人体共生微生物会直接或间接地影响宿主免疫系统的成熟，特定微生物的早期定植会减少I型糖尿病和过敏性疾病的患病风险[175]，幼年时期接触的微生物可能会持续影响至宿主成年。工业化城市居民的IBD发病率较高，可能与环境中微生物多样性水平低有关，而农村地区居民接触高度多样化的微生物环境[179]。 6.2 宿主免疫系统发生 大量人类和小鼠的研究表明，孕妇和胎儿的菌群和菌群代谢物有助于塑造新生儿的免疫系统[182]。对比于健康母亲生育的婴儿，患有IBD母亲的婴儿体内表现为γ变形菌（Gammaproteobacteria）富集、双歧杆菌（Bifidobacterium）减少，表明母亲的疾病状态影响后代肠道微生物的组成，导致后代的患病风险增加。 iNKT细胞是一群细胞表面既有T细胞受体，又有NK细胞受体的特殊T细胞亚群，作用是介导宿主和微生物的相互作用，并促进人类IBD疾病的发生。脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）能补充宿主的内源性抗原，在新生儿发育过程中抑制iNKT细胞的增殖，从而调节宿主iNKT细胞的动态平衡[188]。而脆弱拟杆菌诱导CXCL16基因的表观遗传变化，有助于防治IBD的发生。 肠上皮细胞（IEC）是一种非免疫细胞，它可以调节新生儿获取免疫耐受能力。出生1-2周的小鼠Toll样受体（TLR）下调，使得TLR刺激下的IEC表现为低反应性。剖腹产的新生儿中，TLR信号并没有减弱，但他们容易发生上皮损伤，着说明早期定植的肠道微生物在上皮耐受性的表现中起到重要作用。 有研究表明，来自芬兰、爱沙尼亚和俄罗斯的婴儿中有显著差异的细菌，例如多里氏拟杆菌（Bacteroidetes dorei）分泌的LPS能激活内毒素耐受性，大肠杆菌（Escherichia coli）分泌的LPS能主动抑制内毒素耐受性[179]。结果首次表明，农村微生物组的某些代谢分子（如LPS）可能会影响免疫抑制机制，如果生命初期缺乏特定微生物的定植，可能对宿主免疫系统造成不可逆的损害，进而导致IBD的发生。 7 肠道微生物组之非细菌组 7.1 肠道病毒组 病毒包括真核生物病毒和噬菌体等。健康人肠道中的病毒为大量噬菌体，例如有尾噬菌体目（Caudovirales）和微小噬菌体科（Microviridae）。健康人肠道的噬菌体短时间内保持相对稳定，不同个体之间则呈现高度多样性[200]。 有研究表明IBD发生与噬菌体有关，与健康人相比，IBD患者的肠道病毒组的丰富度增加[204]，CD儿童患者中有尾噬菌体目（Caudovirales）的数量增加。有研究表明，某些病毒（如诺如病毒Norovirus）的早期定植能改善无菌小鼠的肠道异常，并且减少由化学损伤和细菌感染引起的肠道损伤的易感性[209]。 7.2 肠道真菌组 对于健康人，IBD患者中的肠道真菌发生改变：白色念珠菌（Candida albicans）丰度增加，担子菌和子囊菌的比例（Basidiomycota:Ascomycota）增加，以及酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）的丰度降低。有研究发现小鼠肠道炎症促进真菌的增殖，而白色念珠菌（Candida albicans）促进宿主炎症的发生，布拉酵母菌（Saccharomyces boulardii）抵抗宿主炎症的发生。长期使用抗真菌药物如氟康唑会导致小鼠体内的真菌失调，引发宿主对DSS诱导的结肠炎的反应增强。此外，真菌敏感基因Card-9和Dectin-1参与先天免疫反应，进而影响小鼠和人类的肠炎易感性[219]。 城乡环境下的肠道真菌组成可能存在很大的差异。肠道假丝酵母（Candida）丰度与人类高碳水饮食表现为正相关。大部分人体内白色念珠菌（Candida albicans）是优势真菌，但是美洲印第安人中克鲁氏假单胞菌（Candida krusei）是主要真菌。 农村和城市环境中的真菌组成有很大差异。比较农村和城市空气中的真菌孢子和真菌属数量。农舍中活孢子和总孢子水平分别为10^3-10^4 CFU/m3和10^4-10^5个孢子/m3，比城市公寓中的对应指标高10到1000倍。枝孢属（Cladosporium）、曲霉属（Aspergillus）和青霉属（Penicillium）存在于城市和农村环境中，而支顶孢属（Acremonium）、链格孢属（Alternaria）、葡萄孢属（Botrytis）和金孢属（Chrysosporium）只存在于农舍和牛棚环境。 7.3 肠道蠕虫组 在马来西亚土著人中，蠕虫定植个体具有比蠕虫未定植个体更高的微生物多样性。马来西亚农村原住民与吉隆坡城市居民相比，蠕虫定植的主要原因是原住民体内有大量的粪便菌属（Faecalibacterium）和普氏菌属（Prevotella），而吉隆坡城市居民体内以拟杆菌属（Bacteroides）为主[234]，结果说明蠕虫可能引发农村和城市地区之间的细菌结构差异。 肠道寄生蠕虫发挥着重要的免疫调节作用。蠕虫感染可能导致抗炎症机制，包括黏液增加、水分分泌至肠腔等。IBD患者服用猪鞭虫（pig whip worm）具有一定的临床疗效。 8 结论与未来展望 城市化伴随着肠道微生物多样性和丰度的降低，与炎症性肠病（IBD）发病率增加有关。城市化进程中多种因素如饮食、卫生状况、污染、食品添加剂等对人体肠道微生物产生长远影响，是导致IBD发病率上升的可能原因。 目前大部分研究是基于16S rRNA基因测序数据，可能对肠道微生物结构和功能的认识还不够全面。因此我们需要引入大规模的宏基因组学、宏转录组学和功能性研究，更为准确、全面地探究城市化与肠道微生物在健康和疾病中的作用。 （图3） 评论 这篇综述首先详细讲述了城市居民和农村居民肠道菌群的组成差异，讨论了城市化进程中多种因素与IBD发生的关联。本文优点是详细综述了urbanization背景下的gut micrbiome与IBD的关系。本文缺点是展望不多不深入，urbanization背景下的wgs数据调研不够。 该综述非常详细，其中不乏有价值的科研思路，对于研究肠道微生物或炎症性肠病等相关疾病的科研人员来说会很有帮助。小编能力有限，如有不足之处，还请指出，大家多多交流。感兴趣的朋友可通过查看原文了解更多。 参考文献见最后面 想加入我们微生态学术群吗？可以长按或扫描以下二维码，审核通过后我们邀请您加入。这些微信群旨在为微生态研究者提供交流平台，而且我们会通过网络举办一系列的微生态研究技术讲座，分享一系列相关研究文献，举办一系列交流研究成果的学术活动。 了解更多菌群知识可以长按或扫描以下二维码关注“微生太”。 👇 详情点击下面👇链接进行查看 专业老师帮忙，让你快速学会Python！（生物信息学Python语言培训，10月11-14日） -END-
（2）综述|JAMA:微生物组和动脉粥样硬化的风险（第五期文献包投票选出的文章） （3）综述 |肠道微生物群研究，从“心”开始（第五期文献包投票选出的文章，推荐阅读） （4）综述 |肠道菌群在营养和健康中的作用（第四期文献包投票选出的文章） （5）科研 | Nature Communications ：出生第一年婴儿肠道微生物群落特征（第四期文献包投票选出的文章） （6）综述 | NATURE REVIEWS：肠道微生物群如何调节血压? 主要参考文献 1 城市化与炎症性肠病流行病学 16. Kaplan, G. G. The global burden of IBD: from 2015 to 2025. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol., 12, 720–727 (2015). 18. Ng, S. C. et al. Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review of population-based studies. Lancet, 390, 2769–2778 (2017). 20. Ng, S. C. et al. Geographical variability and environmental risk factors in inflammatory bowel disease. Gut, 62, 630–649 (2013). 22. Ng, S. C. Emerging leadership lecture: inflammatory bowel disease in Asia: emergence of a “Western” disease. J. Gastroenterol. Hepatol., 30, 440–445 (2015). 32. Jostins, L. et al. Host-microbe interactions have shaped the genetic architecture of inflammatory bowel disease. Nature, 491, 119–124 (2012). 34. Liu, J. Z. et al. Association analyses identify 38 susceptibility loci for inflammatory bowel disease and highlight shared genetic risk across populations. Nat. Genet., 47, 979–986 (2015). 36. Ng, S. C. et al. Genetics of inflammatory bowel disease in Asia: systematic review and meta- analysis. Inflamm. Bowel Dis., 18, 1164–1176 (2012). 2 肠道微生物组之细菌组 43. De Filippo, C. et al. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 107, 14691–14696 (2010). 44. Schnorr, S. L. et al. Gut microbiome of the Hadza hunter-gatherers. Nat. Commun., 5, 3654 (2014). 45. Yatsunenko, T. et al. Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature, 486, 222–227 (2012). 55. Costello, E. K. et al. The application of ecological theory toward an understanding of the human microbiome. Science, 336, 1255–1262 (2012). 3 饮食与肠道微生物 82. Wu, G. D. et al. Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes. Science, 334, 105–108 (2011). 83. Muegge, B. D. et al. Diet drives convergence in gut microbiome functions across mammalian phylogeny and within humans. Science, 332, 970–974 (2011). 84. David, L. A. et al. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature, 505, 559–563 (2014). 93. Sonnenburg, E. D. et al. Diet-induced extinctions in the gut microbiota compound over generations. Nature, 529, 212–U208 (2016). 99. Chassaing, B. et al. Dietary emulsifiers impact the mouse gut microbiota promoting colitis and metabolic syndrome. Nature, 519, 92–96 (2015). 101. Suez, J. et al. Artificial sweeteners induce glucose intolerance by altering the gut microbiota. Nature, 514, 181–186 (2014). 102. Ruiz, P. A. et al. Titanium dioxide nanoparticles exacerbate DSS- induced colitis: role of the NLRP3 inflammasome. Gut, 66, 1216–1224 (2017). 4 抗生素与肠道微生物组 107. Gong, P. et al. Urbanisation and health in China. Lancet, 379, 843–852 (2012). 110. Blaser, M. J. Antibiotic use and its consequences for the normal microbiome. Science, 352, 544–545 (2016). 5 污染与肠道微生物 147. Van de Wiele, T. et al. Arsenic metabolism by human gut microbiota upon in vitro digestion of contaminated soils. Environ. Health Persp., 118, 1004 (2010). 6 幼年期接触的微生物 170. Benchimol, E. I. et al. Rural and urban residence during early life is associated with a lower risk of inflammatory bowel disease: a population-based inception and birth cohort study. Am. J. Gastroenterol., 112, 1412–1422 (2017). 175. Markle, J. G. M. et al. Sex differences in the gut microbiome drive hormone-dependent regulation of autoimmunity. Science, 339, 1084–1088 (2013). 179. Vatanen, T. et al. Variation in microbiome LPS immunogenicity contributes to autoimmunity in humans. Cell, 165, 842–853 (2016). 182. de Aguero, M. G. et al. The maternal microbiota drives early postnatal innate immune development. Science, 351, 1296–1301 (2016). 188. Olszak, T. et al. Microbial exposure during early life has persistent effects on natural killer T cell function. Science, 336, 489–493 (2012). 7 肠道微生物组之非细菌组 200. Minot, S. et al. Rapid evolution of the human gut virome. Proc. Natl Acad. Sci. USA, 110, 12450–12455 (2013). 204. Norman, J. M. et al. Disease-specific alterations in the enteric virome in inflammatory bowel disease. Cell, 160, 447–460 (2015). 209. Kernbauer, E., Ding, Y. & Cadwell, K. An enteric virus can replace the beneficial function of commensal bacteria. Nature, 516, 94–U223 (2014). 219. Iliev, I. D. et al. Interactions between commensal fungi and the C-type lectin receptor Dectin-1 influence colitis. Science, 336, 1314–1317 (2012). 234. Ramanan, D. et al. Helminth infection promotes colonization resistance via type 2 immunity.Science, 352, 608–612 (2016). |
|
|
你可能还喜欢
