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细菌是否是随机突变，或者突变是否是适应环境压力的直接反应？这个问题从细菌进化到细菌感染治疗等领域都具有重要的意义。1943年，Luria和Delbrück通过实验分析和数学见解的结合，揭示细菌是独立于环境压力而产生的随机突变进化，甚至在细菌遇到这种选择性条件之前就会发生突变。这一研究结果是争论细菌进化的性质和原因的一个里程碑，这种争论仍在进行中。此外，这项工作激发了微生物进化和定量生物学的领域。 在Luria和Delbrück研究的那个时代，尽管分子生物学和微生物学已经取得了巨大进步，但科学家们仍不同意细菌进化的基本性质。对于植物和动物，人们普遍认为，与达尔文的进化理论一致，认为自然选择对随机产生的突变起作用。但是，细菌遗传学的不寻常性质-例如没有有性生殖-引发了一场激烈的争论，即驱动动物进化的原理是否也适用于细菌。主要的替代假设是拉马克进化论。在该模型中，直接获得对生物体有利的特定突变以响应生物体的环境。 对于今天的微生物学家来说，这场辩论可能看起来很奇怪-毕竟，如果其他生物的进化方式与达尔文理论一致，为什么细菌应该是例外？当然，我们应该理解科学前辈。因为即使我们现在接受细菌通过达尔文机制进化，但“类似拉马克式”细菌进化过程仍在被发现和争论中。 Luria和Delbrück在研究细菌如何进化时遇到了一些困难。为了建立研究细菌突变的方法，他们将单个大肠杆菌细胞在各个试管中生长成大群体，并将来自这些管中的每一个细胞添加到含有琼脂的培养皿中，这些琼脂被涂上已知可杀死细菌的病毒。Luria和Delbrück监测每个平板上可见细菌菌落的数量。结果发现这些病毒抗性菌落中的每一个都来自一个细胞及其后代，其具有使细胞能够在病毒攻击中存活的突变。然而，对于这个简单的实验，最初他们对得到的结果是困惑的：不同平板之间的菌落数量变化很大，作者最初归因于实验误差导致的结果。但是后来，Luria意识到细菌菌落数量的高度变异可能是一个重要的线索，而不是错误。 他们预期在自适应或随机突变过程中每个培养皿中抗病毒菌落数的实验方差。如果通过适应性过程产生突变，则每个细菌细胞仅在遇到病毒时才有机会获得抗性突变。假设每个细胞可以抵抗病毒的机会很小，那么每个培养皿的抗病毒菌落数将根据泊松分布而变化（随机事件的标准概率分布，其中数据的标准偏差等于均值的平方根）。 但是，如果进化是由随机突变驱动的，那么在病毒暴露之前，在细菌群体生长期间就会产生病毒抗性的突变。在这种情况下，不同培养皿之间抗病毒细菌菌落数量的实验差异将远高于自适应变异情景，因为给定试管中抗病毒细菌的数量取决于突变发生时的随机时间。细菌种群生长早期时病毒抗性突变会导致原始突变细胞产生大量抗病毒细菌后代，而细菌在培养基生长时，在遭遇病毒之前，出现的突变，就会产生更少的抗病毒细菌。 基于这种见解，Luria和Delbrück生成了一个统计分布（Luria-Delbrück分布）来描述在细菌受到病毒选择性压力之前随机突变所出现的抗病毒细菌突变体的流行情况。与预期的自适应突变的泊松分布相比，这种Luria-Delbrück分布在分布模式的末尾具有长的“尾部”。在作者的实验中，该尾部对应于具有大量细菌菌落的培养皿，对应于导致大量突变后代的早期突变事件。 1943年的论文报告了作者的实验结果，称为波动测试，采用这种数学方法来分析大肠杆菌群体中抗病毒菌落的数量。作者的研究结果与Luria-Delbrück分布而非泊松分布后的突变一致，证明细菌突变是随机产生的，并且与病毒暴露无关。 Luria和Delbrück的工作以多种方式影响了后来的生物学和进化研究。据报道，Luria本人说他们的波动测试将细菌从“最后的拉马克主义据点”中除去。波动测试仍然是准确测量从细菌和酵母到癌细胞的多种系统中突变率的标准程序。他们的研究还推广了使用大肠杆菌和攻击它的病毒作为生物学的简单实验模型系统。除了对实验室的直接影响之外，该实验成为一个教科书的例子，说明数学思维如何与简单的实验结合可以产生深刻的生物学见解。由于他们对细菌和病毒遗传学的贡献，Luria和Delbrück于1969年获得了诺贝尔生理学或医学奖（他们与生物学家Alfred Hershey共享）。 他们对突变过程的洞察力也会对临床等环境产生影响。与原始实验类似，想象一下患有相同类型细菌感染且正在接受相同抗生素治疗的患者群体（抗生素取代病毒作为选择压力）。根据随机突变模型，即使患者中的其他条件相同，最初存在的抗生素抗性细菌突变体的数量在患者之间也会有很大差异，这可能导致治疗结果显著不同。因为治疗效率的这种高固有变异反映了治疗前群体中出现的抗性突变，使用DNA测序或其他类型的分析在治疗前确定抗生素抗性细菌突变体的存在和数量可以提高我们预测治疗结果的能力。 但是，Luria和Delbrück的研究真的关闭了拉马克理论的大门吗？就细菌而言，答案可能要比二人预期的要复杂得多。 今天不可否认，随机发生的突变和自然选择是细菌进化发生的核心原则。然而，科学家们正在揭示和讨论越来越多的其他细菌进化过程，其中一些是可疑的拉马克式。例如，我们现在知道全基因组突变率，甚至特定基因的突变率，可以通过进化和环境的影响来塑造。一个更引人注目的例子是通过CRISPR-Cas病毒防御系统的细菌适应，其中细菌可以将病毒遗传物质整合到自己的基因组中并使用它，作为一种适应性机制，保护自己及其后代免受当前和随后的病毒攻击。这些类似的拉马克机制可能是由随机突变和自然选择进化而来的。它们不一定会破坏从Luria和Delbrück的工作中汲取的教训，而是展示了进化以无限有趣的方式塑造生物体的力量。 如果Luria和Delbrück偶然发现了其中一种类似的拉马克机制，那么可能会想象出另一种可能发生的科学史。CRISPR-Cas防御机制主要在他们研究的大肠杆菌中被抑制，但它在其他细菌中是有活性的，例如嗜热链球菌（Streptococcus thermophilus）。一个有趣的挑战是在可能有利于通过这种适应性机制产生抗性的条件下重复Luria-Delbrück实验，例如用嗜热链球菌代替大肠杆菌。抗性突变体数量的分布是否表明随机或适应性突变？如果他们使用具有CRISPR-Cas机制的物种，Luria和Delbrück会得出什么结论呢？这一历史性选择的偶然性强调了这样一个事实：与进化一样，科学也许也可以自适应地随机地发展。
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