|
美国威斯康星大学Nancy P. Keller于2018年12月10日在《Nature Reviews Microbiology》上发表题目为《Fungal secondary metabolism: regulation, function and drug discovery》的文章。该综述提出了真菌次生代谢物领域关键发现的普遍观点，还描述了次级代谢物和生物合成基因簇（BGCs）的分类和遗传，簇的转录和表观遗传调控以及次级代谢物的生态作用。最后，探索了鉴定具有潜在药物应用的新真菌代谢物的途径以及表征BGC的挑战。 研究摘要 重新努力探索真菌次级代谢组学是微生物科学的一个令人兴奋的举动。单个丝状真菌基因组中生物合成基因簇（BGCs）的数量与测序基因组相结合表明，丝状真菌的次级代谢物在很大程度上尚未开发。挖掘算法和可扩展的表达平台极大地扩展了对真菌衍生的次级代谢物的了解。本综述将讨论BGCs的转录和表观遗传调控并且提供了真菌次生代谢物的生态作用的新见解。此外，还探索了鉴定新的真菌代谢物的途径以及收获真菌衍生的次级代谢产物的挑战。 文中主要图片说明 图1 | 次生代谢物的典型构建块和生物合成基因簇的示意图。a |大多数次级代谢产物可分为三种化学类别： 源自自酰基辅酶A的聚酮化合物，萜烯和源自氨基酸的小肽。杂合分子（聚酮化合物-萜烯，非核糖体肽-聚酮化合物和聚酮化合物-脂肪酸）未显示。脂肪酸合酶（未显示）偶尔可以促进次级代谢物的生物合成（例如，黄曲霉毒素和杂色曲霉素是聚酮化合物-脂肪酸杂合物）。b |生物合成基因簇（BGCs）由化学定义的合酶和/或合成酶（聚酮化合物合成酶，萜烯合成酶和/或环化酶，非核糖体合成酶和异氰酸合酶）组成，其使用初级代谢物形成碳骨架，其进一步被修饰的碳骨架定制酶（例如，甲基转移酶，p450单加氧酶，羟化酶和差向异构酶）。一些BGCs包含簇特异性转录因子，通常可正调节BGC内的其他基因;编码蛋白质的基因，可减轻BGC次级代谢产物的毒性;和具有假设功能的不协调基因，这些基因不参与次级代谢产物的产生或对编码的代谢产物的保护。DMAPP，二甲基烯丙基二磷酸酯; DMAT，二甲基烯丙基色氨酸; GGPP，香叶基香叶基二磷酸;GPP，香叶基二磷酸酯。 图2 | 杂色曲霉素生物合成基因簇的调控。Aspergillus nidulans的杂色曲霉素生物合成基因簇（BGC）是BGCs中研究最透彻之一。途径特异性调节转录因子AflR及其配偶体AflS由特定蛋白质（例如，RsmA，一种基本的亮氨酸拉链转录因子）诱导，并由Velvet复合物和染色质修饰物进行表观遗传调控，包括组蛋白3去甲基化酶KdmB，组蛋白4乙酰化酶EsaA，组蛋白脱乙酰酶RdpA和SirA以及组蛋白阅读器SntB。环境因素如光和与其他微生物或昆虫的相互作用也影响杂色曲霉素BGC的诱导。例如，真菌-细菌相互作用通过组蛋白乙酰转移酶GcnE诱导簇，组蛋白乙酰转移酶GcnE是组蛋白乙酰转移酶SAGA-ADA（Spt-Ada-Gcn5-乙酰转移酶-ADA）复合物的成员，而光可以抑制一些BGC编码基因的表达。杂色曲霉素BGC的示意图详述了结构和编码的基因。 图3 | 次生代谢产物的生态作用。a |许多真菌产生聚酮化合物衍生的黑色素，一种保护孢子免受紫外线（UV）辐射伤害的天然色素。b | 细菌青枯雷尔氏菌（Ralstonia solanacearum）分泌脂肽ralsolamycin，其诱导真菌中的厚垣孢子形成和镰刀菌属中的bikaverin基因簇的表达。Bikaverin可减少细菌进入和生长。bikaverin生物合成基因簇（BGC）和ralsolamycin反应（即，防止细菌侵入）都已转移到一些Botrytis物种。c | 对于真菌来保护自己免受其自身BGC编码的抗真菌次级代谢产物的影响，它们已经进化出各种自我保护策略，包括BGC内靶蛋白的重复抗性拷贝。真菌细胞图显示了由含有簇内抗性基因的六种次级代谢物靶向的细胞过程。洛伐他汀通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶（未显示）干扰麦角甾醇生物合成并因此干扰细胞膜完整性，棘白菌素通过抑制β-1,3-d-葡聚糖合成酶靶向细胞壁合成（图中没有显示，谷氨酰胺是靶向蛋白酶体亚基C5的蛋白酶体抑制剂，通过靶向支链氨基酸合成酶二羟酸脱水酶（未显示）干扰蛋白质合成，烟曲霉素通过靶向甲硫氨酸氨肽酶抑制RNA合成（未显示） ）和霉酚酸通过抑制肌苷-5'-一磷酸脱氢酶（未显示）干扰嘌呤合成。d |次级代谢产物可以影响真菌的发育过程。真菌Sordaria macrospora中的聚酮化合物合酶的缺失抑制了周围的形成，而其过表达导致畸形的子实体缺乏通常的腹膜颈。 图4 | 基因组挖掘与真菌生物学的整合产生了有价值的次级代谢产物。生物合成基因簇（BGC）可以在异源宿主（通常是酵母和曲霉属）或内源丝状宿主（中间圈）中表达。选择感兴趣的BGC的关键输入特征始于对测序基因组的生物信息学挖掘，以消除复制并鉴定独特基因。表达盒可用于基因过表达，基因缺失，酵母重组和真菌人工染色体（FAC）构建。可激活神秘BGCs的诱导剂包括非生物胁迫，表观遗传化学物质，营养素和共培养物。产出包括可能与真菌的内源功能重叠的新药，包括战争和发育信号。DHN，1,8-二羟基萘;KD，击倒;OE，过度表达;TF，转录因子。 图5 | 烟曲霉生物合成基因簇的染色体位置及其已知或预测的产物。预测的产物nidulanin基于烟曲霉中的Aspergillus nidulans nidulanin A生物合成基因簇（BGC）的近似相同拷贝。DHN，1,8-二羟基萘; ICS，异氰化物合成酶; NRPS，非核糖体合成酶; PKS，聚酮化合物合成酶。
|
|
|
