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法国学者Thomas F. Baumert等人在《Gastroenterology》上发表题目为《Combined Analysis of Metabolomes, Proteomes, and Transcriptomes of HCV-infected Cells and Liver to Identify Pathways Associated With Disease Development》的文章。该研究将最先进的丙肝病毒（HCV）感染模型与多组学技术相结合，包括蛋白质组学，RNA测序（RNA-Seq），代谢组学和数学建模，以获得对丙肝病毒-宿主相互作用及其对肝病生物学影响的多层次见解。 文章摘要 背景&目的：目前对丙肝病毒（HCV）感染，肝病发展和肝癌发生的机制还只是部分了解。我们对HCV感染的细胞和嵌合体小鼠进行了基因组学，蛋白质组学和代谢组学分析，以了解有关这些过程的更多信息。 方法：用培养的HCV感染Huh7.5.1dif（肝细胞样细胞）并用于RNA-Seq，蛋白质组学，代谢组学和整合基因组学分析。uPA / SCID小鼠注射HCV感染患者的血清; 8周后，收集肝组织并通过RNA-seq和蛋白质组学进行分析。使用差异表达，基因集富集分析和蛋白质相互作用图像，我们确定了响应HCV感染而改变的途径。我们对216名HCV感染和早期肝硬化患者的肝组织进行了研究以及对自99名肝癌患者的配对活检进行了验证，其中包括17名患有脂肪性肝炎的组织学特征的患者。根据相对过氧化物酶体功能将HCV感染患者的肝硬化肝组织分为2组；评估结果包括Child-Pugh分级，肝细胞癌的发展，存活和脂肪性肝炎。根据脂肪性肝炎对肝细胞癌进行分类;结果是相对过氧化物酶体功能。 结果：我们在HCV感染的细胞中量化了21,950个mRNAs和8297个蛋白质。在HCV感染肝细胞样细胞和嵌合小鼠后，我们观察到参与代谢和肝癌发生的mRNA和蛋白质水平的显著变化。肝细胞样细胞的HCV感染显著增加调节先天免疫反应的mRNAs水平而不是蛋白质水平-我们认为这是由于这些细胞中翻译的抑制。肝细胞样细胞的HCV感染增加了葡萄糖消耗和代谢以及STAT3信号传导途径并降低了过氧化物酶体功能。过氧化物酶体介导非常长链脂肪酸（VLCFAs）的β-氧化;我们在HCV感染的细胞中发现了VLCFAs的细胞内积累，这也在脂肪肝患者中观察到。来自HCV感染小鼠的肝脏中的细胞中与过氧化物酶体功能相关的mRNAs和蛋白质水平的显著降低，表明过氧化物酶体的扰动。我们将过氧化物酶体功能的缺陷与患者的HCV相关性肝硬化，脂肪肝病和肝细胞癌的结果和特征相关联。 结论：我们对来自HCV感染的肝细胞样细胞和HCV感染小鼠的肝组织进行了转录组，蛋白质组和代谢组分析。我们发现HCV感染增加了葡萄糖代谢和STAT3信号通路，从而降低了过氧化物酶体功能;过氧化物酶体基因表达的改变与肝病患者的预后相关。这些发现提供了对肝病发病机制的见解，并可用于鉴定新的治疗靶点。 文中主要图片说明 图1. 通过时间分辨蛋白质组学分析HCV蛋白质表达。（A）用HCVcc（Jc1E2FLAG）感染肝细胞样Huh7.5.1dif细胞10天。通过转录组学，代谢组学和蛋白质组学对期间样品分析。（B）相对于未感染和模拟感染（模拟）细胞，在感染时间过程中HCV特异性肽的定量。（C）感染3-7天后HCV蛋白丰度增加。 图2. 持续的HCV感染操纵宿主途径并触发减弱的先天免疫反应。（A）HCV感染的蛋白质组学图。（B）从MSigDB获得的基因组，其通过HCV感染在RNA和蛋白质水平上调节。（C）HCV感染对宿主途径（基因组）的刺激（红色）和抑制（蓝色）。 图3. HCV但不是HBV感染损害了Huh7.5.1dif细胞和患者肝组织中过氧化物酶体基因的表达。（A）HCV感染损害与过氧化物酶体功能和脂质体内平衡相关的代谢途径。（B）在Huh7.5.1dif中以及在患有慢性HCV感染的患者的肝组织中，HCV显着抑制11个过氧化物酶体基因的表达。（C）过氧化物酶体标记物表达在HCV感染的肝细胞样细胞中显着受到干扰。（D）HBV感染促进过氧化物酶体功能。 图4. 持续的HCV感染增强细胞内非常长链脂肪酸和葡萄糖的代谢，并产生类似Warburg的乳酸通量变化。（A）HCV感染诱导非常长链脂肪酸（VLCFA）的细胞内积累。（B）除苹果酸外，HCV感染增加感染的Huh7.5.1dif中葡萄糖代谢物的浓度。（C）Huh7.5.1dif的HCV感染使葡萄糖消耗约增加6倍。（D）HCV在感染细胞中产生类似Warburg的转变。 图5. HCV通过STAT3信号传导抑制PPAR-α功能来抑制过氧化物酶体基因表达。（A）Huh7.5.1dif的HCV感染显著抑制PPAR-α表达。（B）IL-6 / STAT3途径的激活快速下调IL-6受体（IL-6R）。（C）氯硝柳胺抑制IL-6诱导的STAT3磷酸化。（D）通过STAT3-抑制剂氯硝柳胺拯救HCV诱导的过氧化物酶体基因的抑制。 图6. 肝脏过氧化物酶体表达与病毒和代谢性肝病的临床结果和表型的显著相关性。（A）与功能完整的患者相比，过氧化物酶体功能受损的患者显示更差的结果。（B）纤维化相关基因COL1A1和ACTA2的表达在具有抑制的过氧化物酶体途径的肝脏中倾向于更高。（C）与肿瘤样品（T）中的其他组织学类型（n = 82）和成对肝脏活组织检查的肿瘤（A）相邻的组织相比较，组织学上的脂肪性肝炎HCC（SH-HCC）中过氧化物酶体显著被抑制（n = 17）。
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