【原】科研 | Hepatology：益生菌LGG通过抑制小鼠肝脏胆汁酸合成和促进胆汁酸排泄来预防肝纤维化

微生态 2021-04-13

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编译：yuan，编辑：十九、江舜尧。

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导读

胆汁淤积性肝病的特点是肠道菌群失调和肝脏毒性胆汁酸(BAs)过量。肠道菌群的改善和BA合成的抑制是治疗胆汁淤积性肝病的潜在策略。本研究的目的是探讨益生菌—鼠李糖乳杆菌GG(Lactobacillus rhamnosus GG, LGG)对胆管结扎(BDL)小鼠和Mdr2^-/-小鼠的肝胆汁酸合成、肝损伤和肝纤维化的影响及其作用机制。研究者使用整体和肠道特异性FXR抑制剂来分析FXR的作用。LGG治疗明显减轻了BDL小鼠的肝脏炎症、损伤和纤维化并显著降低了肝脏BAs。肝脏牛磺酸-β鼠胆酸浓度(T-βMCA（一种FXR拮抗剂）在BDL小鼠中显著增加，在LGG治疗小鼠中显著减少；而鹅去氧胆酸(CDCA)（一种FXR激动剂）则在BDL小鼠中降低，在LGG治疗小鼠中正常。LGG治疗后成纤维细胞生长因子(FGF)15在血清及回肠中明显表达升高，随后降低了BDL和Mdr2^-/-小鼠肝细胞胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)和BA的合成。在分子水平上，这些变化被BDL小鼠体内的整体和肠道特异性FXR抑制剂逆转。此外，LGG治疗改变了肠道菌群，这与BDL和Mdr2^-/-小鼠中BA去偶联增加和粪便、尿液BA排泄增加有关。体外研究表明，LGG抑制了Caco-2细胞中T-βMCA对FXR和FGF19表达的抑制作用。结论：补充LGG可通过增加肠道FXR/FGF15信号通路介导的对BA从头合成的抑制作用来降低肝脏BA，并增加BA的排泄，从而防止BA过量诱导的小鼠肝损伤和纤维化。

论文ID

原名：Probiotic LGG prevents liver fibrosis through inhibiting hepatic bile acid synthesis and enhancing bile acid excretion in mice

译名：益生菌LGG通过抑制小鼠肝脏胆汁酸合成和促进胆汁酸排泄来预防肝纤维化

期刊：Hepatology

IF：16.837

发表时间：2019.10

通讯作者：冯文科

通讯作者单位：路易斯维尔大学

实验设计

动物实验采用雄性C57BL/6J小鼠(8周龄)和Mdr2^-/-小鼠(7周龄)。将雄性C57BL/6J小鼠（记为BDL小鼠）按照BDL操作和灌胃给药种类分为6组：(A)假手术组；(B)胆管结扎(BDL)手术组；(C) BDL + LGG；(D) LGG；(E)BDL + LGG + Z-Gu；(F) BDL + LGG + Gly-MCA。其中，(A)假手术组小鼠除胆管结扎和切除外，均采用与BDL相同的手术方法。(B)BDL组用阿弗丁腹腔麻醉小鼠后用非吸收性手术缝线双结扎胆管。(C-F)LGG操作则采用活LGG(生理盐水悬液) 10⁹CFU/d连续灌胃11天，A B组小鼠灌胃等量生理盐水。(E和F)分别采用(Z)-没药甾酮(Z-Gu，整体FXR抑制剂)和Glycine-β-muricholic酸(Gly-MCA，肠道特异性FXR抑制剂)按照10 mg /公斤体重/天剂量进行灌胃。对于Mdr2^-/-小鼠，给予上述相同剂量的LGG或生理盐水灌胃两周。此外，还进行了Caco-2细胞培养实验，采用CDCA或CDCA+ T-βMCA或活LGG刺激。

结果

1. LGG治疗改善BDL小鼠的肝损伤和纤维化

研究者假设益生菌LGG可能对BA诱导的胆汁淤积性肝病具有保护作用。在小鼠身上进行BDL并进行11天的随访，在此后的每天给与LGG。与假手术组相比，BDL组小鼠的血清ALT、AST和ALP活性、总胆红素和直接胆红素水平显著升高。LGG治疗显著降低BDL小鼠血清AST、ALP和直接胆红素水平，并有降低血清ALT和总胆红素水平的趋势(Fig.1A)。与假手术小鼠相比，BDL小鼠的肝脏形态发生严重改变，包括肝细胞坏死、弥漫性严重/高胆管增生、门脉水肿和轻度门脉浸润。LGG治疗明显改善了这些肝脏形态改变(Fig.1B)。在BDL小鼠中门管区可见明显的纤维化，而LGG治疗明显减轻(Fig.1B和Fig.1C)。

结果显示，BDL手术导致肝脏Collagen-I升高，胶原蛋白是纤维化肝脏中最丰富的细胞外基质蛋白，而LGG治疗组肝脏胶原蛋白含量明显降低(Fig.1B和Fig.1D)。肝纤维化标志物—α-SMA、Collagen-I, Collagen-III, Tgf-β、Timp-1和Mmp-2的mRNA表达在BDL小鼠中显著增加，在LGG治疗小鼠中显著减少(Fig.1E)。

研究者评估了肝脏和肠道组织的炎症反应和系统性炎症。BDL使肝脏F4/80蛋白以及F4/80、TNF-α、IL-6和IL-1β的mRNA水平显著升高，在LGG治疗组显著降低(Fig.1F)。BDL老鼠的血清TNF-α和IL-6水平被LGG治疗降低(Fig.1F)。这些结果表明，LGG治疗可抑制BDL诱导的炎症反应。

Fig.1 LGG处理影响BDL小鼠炎症反应

2. LGG治疗降低肝脏BA水平

大量BA累积是胆汁淤积性肝病的一个标志。与假手术小鼠相比，BDL小鼠血清中总BA水平明显升高，但并未因LGG治疗而改变(Fig.2A)。BDL小鼠的肝脏BA水平和总胆汁酸池大小显著增加，而LGG治疗则显著降低(Fig.2A)。值得注意的是，研究者发现BDL老鼠肝脏的鹅去氧胆酸(CDCA)水平明显下降,但T-αMCA和T-βMCA浓度显著上升。有趣的是，BDL增加了肝脏Cpy2c70 mRNA表达水平，而Cpy2c70负责小鼠CDCA向MCAs的转化。这些变化被LGG治疗所逆转(Fig.2B)。众所周知，CDCA是一种有效的内源性法尼酯X受体(FXR)激动剂，而T-βMCA是FXR拮抗剂。因此，LGG治疗可能增加BDL手术小鼠的FXR活性。

重要的是，BDL造成血清7α-羟基-4-胆碱酯-3-1(C4，BA合成的标志物)水平显著升高，而在LGG治疗中显著降低(Fig.2C)。BDL手术小鼠肝脏Cyp7a1(经典BA合成途径中的主要酶)mRNA表达水平升高，而在LGG治疗中显著降低(Fig.2D)。BDL小鼠的CYP7A1蛋白水平无变化，但LGG小鼠明显降低(Fig.2E)。这些数据表明，LGG治疗抑制了BDL小鼠体内的BA合成。总之，这些数据表明，在胆汁淤积的情况下，LGG通过减少肝内BA的合成来恢复肝内BA的稳态。尽管作为胆汁淤积适应反应的一部分，BA转运蛋白的表达水平被选择性上调，但由于LGG治疗的BA水平的正常化而得以正常表达。

3. LGG治疗激活肠道FXR-FGF15信号通路

在肠道中，BAs通过激活FXR来诱导FGF15表达。分泌的FGF15与肝细胞FGFR/β-Klotho复合体结合来抑制BA合成。在假手术小鼠中，研究者观察到FGF15蛋白强表达。BDL显著降低了FGF15表达，而LGG恢复了FGF15表达。同样地，回肠组织中Fgf15 mRNA表达水平因BDL降低，因LGG升高(Fig.2F)。此外，BDL显著降低了回肠中FXR靶基因Shp 的mRNA表达，并被LGG治疗正常化，说明LGG治疗活化了BDL小鼠肠道FXR(Fig.2F)，但对mRNA表达无明显影响(Fig.S5)。最后，BDL显著降低了循环中的FGF15蛋白水平，而LGG可以阻止这一过程(Fig.2F)。这些数据表明，在BDL小鼠中，LGG治疗介导的BA合成减少是通过上调肠道FXR-FGF15信号通路实现的。

Fig.2 LGG对肝脏胆汁酸代谢的影响

4. 抑制肠道FXR活化减弱了LGG的保护作用

上述数据表明FXR参与了LGG介导的BA合成减少。研究人员推测，抑制FXR活化可能会减弱LGG的有益作用。为了验证这一假设，对经历BDL后11天的小鼠灌胃LGG和/或Z-Gu，一种整体性FXR抑制剂。Z-Gu处理缓解了LGG造成的血清AST和ALP水平降低(Fig.3A)。Z-Gu对FXR的整体抑制显著减弱了LGG对BDL小鼠肝脏损伤和纤维化的保护作用(Fig.3B和3C)。一致地，Z-Gu处理显著抑制了LGG降低的α-SMA和Collagen-I mRNA表达水平(Fig.3D)。LGG和Z-Gu均未改变血清BA水平(Fig.3E)。然而，Z-Gu处理显著减弱了LGG对肝脏BA水平的降低作用(Fig.3E)。LGG或Z-Gu的肠道BA水平无明显变化(Fig.3E)。如预期所料，LGG导致的肠内Fgf15和Shp的mRNA表达增加(Fig.3F)和肝脏Cyp7a1的mRNA水平下降几乎均被Z-Gu处理所抑制(Fig.3F)。同样地，Z-Gu处理也显著抑制肝脏Shp和Bsep mRNA的表达(Fig.3F)，证实了Z-Gu对FXR的整体抑制作用。

Fig.3 Z-Gu对FXR的整体抑制减弱LGG的效用

研究者进一步推测，肠道特异性FXR的抑制是LGG有益作用受影响的原因。为了验证这一假设，小鼠接受了肠道特异性药物FXR抑制剂—Gly-MCA的处理，Gly-MCA是一种新型口服小分子肠道选择性FXR抑制剂，不被肠道细菌的胆汁盐水解酶(BSH)水解。正如所料，Gly-MCA未抑制肝脏Shp的mRNA表达，但完全抑制了肠道Shp 的mRNA水平(Fig.4A)，说明Gly-MCA抑制FXR的肠道特异性。LGG可显著提高BDL小鼠回肠FGF15 mRNA水平和血清FGF15蛋白水平，Gly-MCA则完全抑制其表达(Fig.4A)。因此，Gly-MCA处理显著增加了LGG治疗造成的BDL小鼠血清C4水平、肝脏Cyp7a1 mRNA表达、肝脏BA水平和总胆汁酸池大小的降低(Fig.4B)。Gly-MCA显著降低了LGG对肝脏损伤和纤维化的保护作用(Fig.4C和4D)。此外，与LGG治疗小鼠相比，Gly-MCA处理小鼠的α-SMA和Collagen-I增加(Fig.4E)。LGG介导BDL小鼠血清AST和ALP水平的降低程度也被Gly-MCA所减少(Fig.4F)。这些数据清楚地表明，肠道FXR的抑制足以降低LGG对BDL小鼠BA相关肝纤维化和损伤的保护作用。

Fig.4 肠道FXR影响LGG对肝脏炎症的保护作用

5.LGG治疗减弱了肠道上皮细胞T-βMCA对 FXR活性的抑制

为进一步确定LGG对肠道上皮细胞FXR的活动/功能，研究人员对使用LGG或不使用LGG的人类肠道上皮细胞Caco-2 同时添加FXR受体激动剂—CDCA和FXR拮抗剂—T-βMCA。如Fig.5A所示，CDCA治疗明显增加FGF19和SHP的mRNA表达，而T-βMCA会阻碍其表达，LGG会恢复其表达。接下来，研究者利用转染细胞的荧光素酶活性测定来确定LGG是否直接激活FXR。LGG恢复了Caco-2和HEK-293细胞中被T-βMCA抑制的FXR荧光素酶活性(Fig.5B)。以往的研究表明，LGG可能通过其发酵产物发挥作用。为检测LGG培养基上清液(LGGs)是否具有相似的FXR活化作用，作者用LGGs处理Caco-2和HEK293细胞。结果表明，LGGs治疗同样恢复了CDCA刺激的和T-βMCA抑制的FXR荧光素酶活性。

Fig.5 LGGs治疗恢复了CDCA刺激的和T-βMCA抑制的FXR荧光素酶活性。

6. LGG处理改变了肠道菌群并增加了BA排泄

肠道细菌在肠道BA去偶联和排泄中起着关键作用。去偶联的BAs更疏水，更容易随粪便排出。BSH活性高的细菌促进BA的去偶联。肠道微生物分析显示Firmicutes和Actinobacteria水平—已知的包含高BSH活性细菌的细菌门，经LGG治疗后显著升高(Fig.6A)。相反，另一个重要的但BSH活性较低的Bacteroidetes并没有被LGG改变。有趣的是，Z-Gu和Gly-MCA均未抑制LGG对Firmicutes, Actinobacteria和Bacteroidetes水平的影响(Fig.6A)。这些结果表明，Z-Gu和Gly-MCA对肠道FXR的抑制作用主要是由于药物的拮抗作用，而非菌群的改变。

粪便样品中BSH酶活性的测定证实了这一结果(Fig.6B)。LGG处理显著增加粪便总BAs(Fig.6C)。有趣的是，一种去偶联的BA—LCA，具有高度的细胞毒性，在LGG治疗的小鼠粪便样品中显著增加(Fig.6D)。LGG治疗小鼠的粪便T-βMC/βMCA比率显著减少(Fig.6E)，表明肠道FXR活性升高可能是由于减少了拮抗作用。

为了进一步确定BA的排泄，还对尿液进行了分析。BDL增加了尿液中BA的水平，由于其循环水平的增加。重要的是，LGG治疗进一步增加了尿BAs(Fig.6F)。BDL显著降低了肾组织中BA转运蛋白(Mrp-2)，但没有降低Mrp-4，而LGG治疗显著提高了Mrp-2和Mrp-4的mRNA表达(Fig.6F)。由于MRP-4不是FXR的靶点，结果提示LGG-FXR与肾脏BA排泄无关。这一观点得到了FXR拮抗剂Z-Gu和Gly-MCA的证实。Z-Gu和Gly-MCA均未抑制LGG对尿液BA排泄的升高。

Fig.6 LGG对尿液BA的影响

7.在Mdr2-/-小鼠中，LGG通过抑制肝胆汁酸合成和促进胆汁酸排泄来预防肝损伤和纤维化。

在Mdr2-/-小鼠中检测LGG对肝损伤和纤维化的影响，Mdr2-/-小鼠BA水平高并且会自发胆管炎和肝纤维化。LGG治疗显著降低Mdr2-/-小鼠血清ALP水平和直接胆红素水平，并有降低ALT、AST和总胆红素水平的趋势(Fig.7A)。Mdr2-/-小鼠出现明显的肝损伤和纤维化，经LGG治疗后肝纤维化明显减轻(Fig.7A和7C)。为了进一步确定LGG对肝纤维化的影响，作者测量了肝纤维化相关基因的表达。LGG治疗的Mdr2-/-小鼠的肝纤维化标志物mRNA表达显著降低，包括α-SMA、Collagen-I、Tgf-β和Timp-1(Fig.7D)。

Fig.7 LGG处理对肝纤维化相关基因表达的影响

LGG处理显著降低Mdr2-/-小鼠血清、肝、肠组织BA水平和总BA池大小(Fig.8A)。LGG处理还显著降低肝脏Cyp7a1 mRNA及Cyp7A1蛋白表达(Fig.8B)。值得注意的是，LGG处理小鼠的血清中C4水平明显降低(Fig.8C)，这进一步表明了血清中BA合成的降低。LGG治疗降低了肝脏Fxr和Shp，但显著增加了回肠Fxr和Shp mRNA表达(Fig.8D)。此外，LGG治疗后回肠Fgf-15 mRNA及血清FGF-15蛋白表达明显增加(Fig.8D)。这些结果表明，在Mdr2-/-小鼠中，LGG治疗通过肠道FXR-FGF15上调降低了肝BA水平，这与BDL操作小鼠的结果一致。此外，在Mdr2-/-小鼠中，粪便和尿胆汁酸水平显著升高，表明LGG处理增强了BA的排泄(Fig.8E)。

Fig.8 LGG处理促进BA的排泄

讨论

胆汁淤积是一种病理状态，其特征是胆汁流动障碍或停止，从而导致肝损伤。毒性BAs的肝脏累积在胆汁淤积性肝病中起关键作用，并与多种其他类型肝病相关。减少肝内BA超载是治疗与BA相关的肝脏疾病的一个目标。目前治疗胆汁淤积症的药物包括几种BAs及其衍生物。UDCA是一种通过抑制肠道BA吸收来清除肝细胞中有毒BA的治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)的标准方法，并已被用于治疗原发性硬化性胆管炎(PSC)。奥贝胆酸是CDCA的一种新型衍生物，具有很高的FXR激活效价，已经在多个临床试验中用于治疗PBC和PSC，临床上用于治疗对UDCA不耐受或反应性差的PBC患者。近年来的研究表明，肠道菌群在胆汁淤积性肝病的病理生理过程中起着重要的作用。以微生物群为目标可能为胆汁淤积性肝病的治疗提供新的选择。早期的研究评估了益生菌在人及动物胆汁淤积性肝病中的治疗作用。然而，益生菌改善肝损伤和纤维化的机制尚未得到充分研究。在当前的研究中，研究者评估益生菌LGG治疗BDL和Mdr2敲除导致的肝损伤/纤维化的有效性和其潜在机制，研究人员发现LGG的有益影响是通过肠道FXR-FGF15信号通路抑制BA从头合成以及增加BA排泄。

本研究结果表明，通过显著降低肝BA水平，LGG治疗改善了BDL小鼠的肝损伤和纤维化。降低肝BAs可以通过增加BA流量、抑制肠道对BA再吸收、抑制肝脏BA合成等策略来实现。CYP7A1是胆固醇向BA转化的限速酶。FXR的肝脏激活会导致SHP升高，从而抑制CYP7A1的表达。既往研究表明，通过特定合成FXR配体如GW4064和6α-ECDCA (INT-747)系统激活FXR可以保护动物免受BDL、ANIT和乙炔雌二醇诱导的胆汁淤积。观察到的保护作用部分归因于诱导BSEP、MDR2和MRP2以增强肝脏BAs和磷脂排泄到小肠，部分归因于抑制CYP7A1表达以通过肝脏SHP来减少BA的合成。本研究的一个主要发现是LGG治疗显著降低肝CYP7A1表达，这与BDL手术小鼠肝CDCA（FXR激动剂）浓度的增加和T-βMCA（FXR拮抗剂）浓度的下降有关，这意味着LGG治疗可能提高肝FXR活性。有趣的是，BDL增加了CYP7A1和SHP的表达，说明即使在BA超载的情况下BA的合成也会增加。肝SHP表达的增加可能是BDL手术引起BA升高的适应性反应。然而，肝SHP在LGG治疗的BDL小鼠中降低。一种可能的解释是，LGG对CYP7A1的降低作用是由一个独立于肝FXR-SHP轴的机制介导的，而BA的这一调节轴并不是这些BDL手术11天的小鼠重新平衡BA稳态所需要的。事实上，以前的研究表明，BDL小鼠SHP的调节依赖于结扎时间。

最近的研究表明，肝BA的合成也受肠源性FGF15的调控。在假手术组中，BAs激活肠道FXR随后提高内分泌激素—FGF15—与肝细胞表面FGFR和β-Klotho复合体结合来抑制CYP7A1表达。胆汁流通障碍降低了肠道BA浓度，导致FXR活性和FGF15表达显著降低。然而，研究者发现BDL小鼠的肠道中存在BAs。这个现象可以用BDL过程中可能会出现结扎松脱，BA可能会从血液中浓度较高的循环系统逆向运输入肠来解释。事实上，体外研究表明牛磺胆酸可以从基底外侧进入肠腔(Fig.S11)。重要的是，LGG治疗显著降低了粪便T-βMC/βMCA比率，这意味着肠道FXR拮抗作用的减少。这一观点得到了LGG治疗小鼠的回肠和血清中FGF15表达水平升高的证实，并在体外对人肠上皮Caco-2细胞的验证。LGG对 T-βMCA抑制的FXR活性的抑制效应在一报告试验中得到证实。已知FGF15仅在啮齿动物的肠道中表达，而人类FGF19也在肝脏中表达。有趣的是，之前的研究表明，胆汁淤积症患者的肝脏会异位表达FGF19。这种增加可能是一种对抗BA合成和胆汁淤积进展的保护机制。

既往研究表明，BDL小鼠肠道FXR的激活可以降低肝脏BA水平。研究者进一步证实，LGG激活肠道FXR足以抑制BDL小鼠的肝脏BA合成。使用整体性FXR抑制剂(Z-Gu)治疗，消除了LGG对肝损伤和纤维化的保护作用和对肝BAs的减少作用。值得注意的是，肠道特异性FXR抑制剂(Gly-MCA)治疗也消除了LGG的保护作用。可见，在BDL小鼠中，LGG通过肠FXR激活和FGF15产生来抑制肝BA的合成。LGG对BA代谢的调节似乎与BA浓度有关。假手术对照组小鼠的肝脏BAs平衡并且肠道中有大量BAs，LGG增加了肝脏CYP7A1并降低了肠道中SHP和FGF15的表达。结果，肝脏BAs保持不变(Fig.S12)。因此，当肝脏BAs未发生明显改变时，LGG的功能可能是调节胆固醇稳态。BDL操作小鼠的肝脏BAs水平高并且肠道BAs水平低，LGG增加了肠道SHP和FGF15并且抑制肝脏CYP7A1导致BA合成抑制。因此，LGG可能在维持BA的稳态中发挥重要作用。

研究者在BDL小鼠中的发现在Mdr2-/-小鼠中得到了证实。LGG治疗可防止自发性纤维化和肝损伤。重要的是，LGG治疗可通过Mdr2-/-小鼠肠FXR-FGF15信号介导的肝BA合成抑制来降低肝BA水平，提示在肝BA累积障碍的情况下，LGG降低肝BA的作用可能是通过常规机制介导的。

肠道菌群与BA代谢相互调节。BA信号的变化以及肠肝FXR/FGF15/CYP7A1轴的调节在无菌、生物和抗生素处理的动物中被发现。细菌代谢介导的初级BA去结合和随后的转化决定了次级BA的数量，这可能对肠上皮结构有害。肠道细菌来源的BSH是一种主要的酶，它催化共轭BAs产生去结合BAs。本结果表明，LGG治疗改变了肠道菌群，使肠道菌群中含有BSH的菌门丰富。LGG本身具有较高的BSH活性。去结合增加了BA的粪便排泄，因为去结合的BAs亲水性较差，因此较不容易被重新吸收。此外，作者发现，由于抑制FXR并不能阻止LGG造成的尿BA排泄增加，因此，LGG造成的尿BA排泄的增强与FXR无关。

值得注意的是，虽然肠道细菌可以代谢BAs，促进BA衍生的FXR激活剂和抑制剂的平衡，但肠道细菌可能产生非BAs衍生的FXR配体。虽然作者观察到BAs发生变化，这可以激活或抑制FXR，因此BDL过程中FXR活性降低可能是肠道BA水平降低的结果，但LGG升高FXR活性可能是FXR受到未知代谢物和机制的直接刺激的结果。因此，从LGG培养基上清液和经LGG处理的小鼠肠腔内容物中筛选FXR配体值得进一步研究，以提高人们对LGG在胆汁淤积性肝病中的保护作用的认识。此外，在其他BA过度积累的肝脏疾病中，LGG可能对BA的代谢也有作用。先前的研究也表明，一些代谢紊乱与肝内BAs的积聚有关。因此，LGG可能对这些代谢紊乱提供保护。

炎症在肝纤维化的发生和发展中起着重要的作用。据报道，LGG可减少肝硬化患者的全身炎症反应。据报道，FXR的转录活性不仅受BA配体调控，而且即使BA配体存在，炎症反应增强也会降低FXR的激活。在本研究中，LGG处理显著降低了BDL小鼠的肝脏和回肠炎症，表明LGG处理增加的FXR活性也可能是通过降低BDL小鼠的炎症来调节的。

结论

综上所述，目前的研究表明LGG治疗可通过肠道FXR-FGF15信号抑制肝脏BA合成来预防BDL和Mdr2^-/-诱导的肝损伤和纤维化。LGG治疗通过增加含BSH的肠道细菌水平来增加粪便BA的排泄。此外，LGG治疗通过与FXR无关的通路促进尿BA排泄。总之，这些结果表明，LGG可能用于预防/治疗与肝BA水平过高相关的肝脏疾病。

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