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编译：陈佩佩，编辑：小菌菌、江舜尧。 原创微文，欢迎转发转载。 微生物群-肠-大脑轴，指的是居住在我们肠道中的微生物与大脑的功能和行为之间双向的信号传导模式。肠道微生物群的组成受昼夜变化的影响，并受宿主昼夜节律的影响。同时，不同的微生物群对宿主昼夜节律调节也至关重要。如果这种微生物-宿主相互作用的周期性被破坏，将深刻地影响着疾病的病理和严重程度。 本文总结了目前关于这种双向关系的认识。过去几年已经揭示了关于微生物群-肠-大脑轴和昼夜节律之间的关系以及它们如何协同作用影响疾病，但是还需要做进一步的研究来探究它们是如何结合以调节某些疾病的严重性和风险。此外，还需要进一步了解生物钟-微生物-大脑相互作用之间密切关系的分子机制。 论文ID 原名：When Rhythms Meet the Blues: Circadian Interactions with the Microbiota-Gut-Brain Axis 译名：昼夜节律与微生物-肠-大脑轴的相互作用 期刊：Cell Metabolism IF：22.415 发表时间：2020年3月31日 通信作者：John F. Cryan 通信作者单位：爱尔兰科克大学 综述框架 主要内容 1、人类微生物组介绍 人体与肠道微生物群落保持着持续的互惠关系。目前，我们能够对微生物群（微生物本身）、微生物组（人体内和人体上所有微生物的集体遗传物质）以及它们所居住环境的了解。我们的微生物群主要存在于人体胃肠道，在那里它们负责饮食和异种化合物的代谢。在人类肠道中发现的两种主要共生菌群是Bacteroidetes和Firmicutes，占已知肠道微生物群的99%以上，它们相对丰度的变化与肥胖等疾病有关。分析人类受试者的微生物群组成，结合抗生素治疗或无菌啮齿动物的研究，揭示微生物群对哺乳动物宿主健康的功能贡献。肠道微生物群的紊乱与越来越多的胃肠道疾病相关，如消化道疾病和代谢紊乱。最近，肠道-脑轴（大脑和肠道微生物之间的双向通讯途径）的概念已经提出，它与精神和神经疾病有关，包括自闭症谱系障碍、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病和抑郁。 2、微生物-肠-大脑轴介绍 肠道和大脑通过多种直接和间接的途径进行交流：迷走神经、神经活性单胺神经调节剂、免疫系统、内分泌系统、以及微生物代谢产物，如短链脂肪酸（SCFAs）和胆汁酸。越来越清楚的是，年龄、饮食、健康和疾病都不同程度地影响着微生态系统对大脑的信号传导。 微生物群在肠道内合成神经递质，如γ-氨基丁酸（GABA）、去甲肾上腺素和多巴胺，是肠道微生物群与其宿主之间潜在的重要交流途径。神经活性细菌代谢物可以通过多种方式调节大脑功能和宿主行为。已知的方法包括与肠上皮细胞相互作用改变肠屏障功能、激活肠内分泌细胞刺激肠激素释放、调节树突状细胞改变免疫和小胶质功能。 通常，与年龄相关的疾病在肠道微生物群中有一个特征，已经被证明与大脑健康相关。值得注意的是，分娩方式（剖腹产或阴道分娩）会影响早期肠道菌群的组成，进而影响大脑和行为。饮食对肠道菌群也有显著影响。例如，高纤维饮食与增加Lactobacillus,Bifidobacterium和Faecalibacterium的数量有关，而这些细菌又是与大脑健康积极相关，特别是显示对精神疾病的保护。相反，高脂肪，肥胖诱导Enterobacter菌属（产内毒素菌）的过度生长密切相关。精神疾病和代谢紊乱也与昼夜节律有关。事实上，由于与肠道菌群相关的疾病与生理昼夜循环有很强的重叠，研究人员已经开始研究微生物菌群-肠-大脑轴与昼夜节律之间的相互作用。 3、昼夜节律 生理节律存在于大多数生物体中，并使身体各个层次的重要生理活动同步：从休息-觉醒时间到细胞代谢过程。哺乳动物的生物钟遵循一个大约24小时的转录和翻译反馈循环，如图1所示。内源性生物钟依赖于时间或环境信号，如光（主要时间）、食物时间、食物类型、运动和温度使生物钟与环境保持同步。中央昼夜节律钟位于下丘脑视交叉上核（SCN），接受视黄醇-下丘脑束的神经支配。SCN主时钟可以通过光和光暗周期重置。它通过与褪黑激素和昼夜节律的正反馈循环而增强。 SCN是宿主昼夜节律的组织中枢，通过神经冲动和激素调节外周组织的昼夜节律。人体的大多数组织表达与SCN相同的昼夜节律基因和蛋白质，并具有自主的生物钟，这些生物钟与生理功能的昼夜调节有关。外周组织中约有5%-10%的基因受昼夜节律的调控。因此，在免疫功能、体温、血压、能量分配、新陈代谢、营养吸收、胰岛素水平和激素分泌等过程中，SCN对细胞、组织、器官和生物体的这些外周昼夜节律振荡的同步性是至关重要的。不同的生物对明暗循环有不同的昼夜反应；人类是白天活动的，而啮齿动物是夜间活动的。肠道微生物组、睡眠生理、免疫系统和认知似乎有着共同的联系。 许多因素都会扰乱生物节律，包括环境损伤、基因多态性或行为。时差、轮班工作、社交时差、夜间照明或食物、进食时间不一致、以及“西方”高脂肪饮食等昼夜节律施加了负面的环境因素。许多研究已经检测了小鼠的昼夜节律紊乱，这些小鼠的基因敲除或多态性与昼夜节律周期有关。 最近的证据还表明，无论病因如何，昼夜节律的改变与许多疾病有关，包括代谢疾病，如肥胖、睡眠障碍、精神疾病，以及神经退行性疾病，如AD。 因此，鉴于微生物肠道-大脑轴和宿主生理过程中的昼夜节律的影响，研究这两个系统在健康和疾病中的相互作用至关重要（图1A）。昼夜节律的参与微生物群-肠-脑轴上的节律，反之亦然，这就对相关的潜在机制提出了质疑。许多研究表明，这些系统的功能障碍可能是代谢或内分泌疾病、失调和负性行为改变的诱因或促进剂。本文将探讨昼夜节律与微生物群-大脑轴之间的关系，并探究代谢、内分泌和免疫节点的相互作用，特别是在涉及这两个系统的不同疾病的情况。 4、细菌昼夜节律与微生物群组周期 有报道称，人肠道Enterobacter aerogenes菌群的群聚集模式遵循内源性的昼夜节律，和褪黑素25.1 ± 1.4 h小时的周期一样。在另一个微生物-宿主共生的例子中，共生细菌Vibriofischeri的昼夜节律控制光度被证明可以调节宿主Euprymna scolopes的昼夜基因转录。 大量肠道细菌属和种，以及整个微生物群落，对一天中的两个时间都表现出周期行为还有饮食时间。大约35%的人类细菌操作分类学单位（OTU）经历时间节律性变化，这些肠道微生物群的昼夜周期也在对人类的多项研究中发现和啮齿动物肠道微生物群。微生物群落的组成和丰度也随时间而变化；小鼠的细菌负荷在晚上11点达到高峰（夜间生物的活跃期），对应于细菌种群的最大值，在早上7点达到低谷（静止期），对应于硬壁菌种群的最大值。然而，也许令人惊讶的是，这种细菌昼夜节律和微生物群组成周期的例子尚未在大脑健康和认知功能的背景下进行研究。 5、宿主昼夜节律对肠道菌群的影响 微生物群落宿主的昼夜节律失调可显著影响微生物周期（图2）。临床前的例子包括小鼠中被删除的生物钟基因，食物供应的时间或限制，在大鼠身上观察时差和轮班工作对人类的影响（图2和图3）。 5.1宿主昼夜节律电信号调节影响肠道菌群周期 许多研究已经检验了异常昼夜节律基因对生理功能和节律活动的影响。与野生型小鼠相比，Bmal1和Per1/2-/-基因敲除（KO）小鼠的肠道微生物群周期显著减少或消失，它也能消除粪便微生物群的昼夜节律行为，肠道感染易感性增加，表现为肠道感染性疾病，导致了一种异常的微生物昼夜节律，由紊乱的摄食节律驱动，以及葡萄糖不耐受和肥胖。与野生型小鼠相比，喂食对照饲料时肠道微生物群的多样性较低，喂食高脂肪饲料时肠道微生物群落结构也不同。总之，这些实验表明，生物钟基因的缺陷导致肠道微生物群的负干扰，独立于饮食，但受饮食的影响。但是，肠道微生物群的这种变化可以通过食物限制或时间来挽救。 5.2宿主规律饮食和限制饮食影响肠道菌群周期 研究表明，规律饮食和限制饮食均可引起肠道微生物群节律性的剧烈变化。尽管随意喂食的Per1/2-/-小鼠缺乏肠道微生物的昼夜节律性，但当按计划喂食时，它们表现出恢复肠道微生物的昼夜周期。随意喂养的瘦小鼠表现出很强的微生物昼夜节律性，在高脂饮食后这种节律性被消除；然而，当喂食有时间限制的高脂饮食时，它们仍然保持一些肠道微生物的昼夜节律性。断断续续禁食的高脂肪饮食的老鼠（食物时间的积极限制）显示出肠道微生物群的改变，只有当微生物群存在时，肥胖才会减少，因此在没有细菌的老鼠身上是看不到的。 5.3环境异常明暗周期影响肠道菌群周期 许多研究24小时光或24小时暗范式来改变明暗周期，以检验其对昼夜节律的影响。与在正常条件下饲养的小鼠相比，在任何一种24小时条件下饲养的动物，结合标准喂养，丧失了所有肠道微生物的昼夜节律性；在24小时黑暗周期下饲养的小鼠也表现出更多的Clostridia菌群。 时差和轮班工作都与各种各样的代谢性疾病、运动性疾病和压力相关疾病有关。 高脂饮食喂养的小鼠，经历了一个代表轮班工作的明暗相反转范式，与同类相比，它们肠道微生物群的变化和微生物多样性的降低。以时差为代表的相移模式（8h移位）的标准饮食小鼠，其肠道微生物群和振荡OTUs的昼夜节律性均丧失。此外，时差综合症也加剧了高脂肪饮食对小鼠的影响，即体重增加和葡萄糖耐量增加。这一结果在一项人体研究中得到了证实，在这项研究中，两名受试者接受了8到10小时的飞行以引起时差反应。他们的大便，在飞行后24小时，包含了一个显著改变的微生物群组成，其特征是与基线和2周后恢复时相比，硬度相对增加。 越来越明显的是，宿主昼夜节律的改变对我们的肠道微生物群有着深远的影响，可能导致肠道微生物进一步调节昼夜节律依赖性活动的反馈机制。这一交流途径需要在临床前和临床层面进行更多的研究，以帮助阐明潜在的治疗干预策略。 6、肠道菌群及其代谢产物对宿主昼夜节律的影响 许多研究已经检验了肠道微生物群及其代谢物对宿主昼夜节律的影响（图2）。最初的研究质疑微生物群落的变化如何影响外周生物钟，以及微生物群落的代谢物或饮食诱导的微生物变化的影响的生物钟。 无菌小鼠和抗生素治疗小鼠的外周和肠道生物钟都发生了变化。无菌小鼠肝脏核心昼夜节律时钟基因（Bmal1、Per1、Per2和Cry1）的mRNA表达与特定的无菌小鼠相比有显著差异。此外，与野生型小鼠相比，用抗生素清除肠道微生物群的小鼠肠道和周围的时钟基因水平发生了显著变化，肠道代谢物的节律性丧失。然而，关于抗生素治疗对小鼠核心昼夜节律钟基因表达的影响，目前仍有限制性报道。尽管一项研究发现抗生素处理的小鼠在这些基因中表现出转录水平的变化，但另一项研究发现，核心时钟基因及其转录物的振荡与抗生素诱导的肠道菌群变化无关。这些差异可能是研究方法上的差异造成的；例如，在不同的时间段使用不同的抗生素，肠道样本的制备和储存也不同。 肠道微生物衍生的代谢物包括SCFAs（丙酸、丁酸、乙酸）和胆汁酸也会改变昼夜节律。例如，不仅多种细菌代谢物周期，而且微生物群的存在对代谢物的节律性至关重要，因为无菌和抗生素处理的小鼠产生的代谢物不会在白天周期。从小鼠饮食中去除多胺会影响数百个昼夜节律基因的异常表达模式，导致类似于抗生素治疗小鼠的表达谱。得出结论，饮食和微生物群落相互影响：微生物群落是多胺节律性的必要条件，饮食中缺乏多胺导致昼夜节律性基因表达模式，使人联想到一个耗尽的微生物群落。 口服SCFAs和乳酸对抗生素处理小鼠外周组织PER2节律的短暂改变。体外将丁酸盐或乙酸盐等SCFAs引入肝类器官也导致了明显的相移和PER2和BMAL1节律幅度的增加。其他与微生物群相关的代谢物，如未结合胆汁酸，已被证明在体外细胞模型中上调了昼夜节律基因，改变了小鼠回肠、结肠和肝脏中昼夜节律基因的表达（Atl、clock、Npas2、Per1,2,3、Cry1、2），以及这些基因的调节因子（RORa、Nr1d1、Dbp和E4BP4）。此外，与对照组相比，在黑暗期开始时接受这种治疗的时差小鼠，其时钟基因被加速携带到光照中。SCFA是自然引入的进入体内，通常采用高纤维饮食，保护和鼓励健康的微生物群。 相反，高脂肪饮食对微生物群和生物钟有不利影响。高脂饮食的无特异性病原体（SPF）小鼠在黑暗期下丘脑和肝脏中Bmal1和Per2的表达增加，而高脂饮食的无特异性病原体（SPF）小鼠则没有变化。因此，单靠饮食只能在与功能性肠道菌群配对时诱导宿主昼夜节律的改变。此外，高脂肪饮食也改变了每日微生物群的振荡，这与昼夜节律失调有关。与标准饮食相比，高脂肪饮食延长了小鼠的昼夜节律，降低了时钟基因周期幅度，并使时钟基因控制转录因子的肝脏和脂肪表达失同步。 随意摄入高脂肪饮食对小鼠宿主胆汁酸谱有显著影响。特异性胆汁酸阻碍了昼夜节律转录因子和核受体过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）的激活，该受体介导了高脂饮食和由此引起的肝的变化之间的关系。在非活动期喂食标准饮食的老鼠和在活动期喂食高脂肪饮食的老鼠在总胆汁酸组成方面经历了相似的变化，这表明每天的时间和食用的食物类型都是重要的胆汁酸组成变量。此外，高脂肪饮食喂养的小鼠在定时喂养下，其回肠胆汁酸受体的表达水平较高，与标准饮食或高脂肪饮食喂养的小鼠相比，其血清胆固醇水平也随之降低。 人们普遍认为，饮食是肠道微生物群调节的主要途径之一；因此，可以理解，由于自然喂养模式，饮食将以深刻的方式和周期性的方式改变肠道微生物群并与之相互作用。鉴于与喂养模式相关的昼夜节律相互影响，研究这些相互作用变得更加重要，有必要进行更深入和仔细控制的研究。 7、微生物群-肠-脑轴和昼夜节律的连接节点 微生物群-肠-脑轴和昼夜节律通过多个节点相互作用，似乎协同工作。宿主生物钟和微生物群振荡之间的这种双向相互作用无疑是维持宿主体内平衡的关键。在这里，考虑这种相互作用如何影响宿主的关键生理过程。 一天中我们吃东西的时间也会影响肠道中哪些微生物是活跃的。不同的微生物种群会因食物时间的不同而发生变化；当它们的能量来源可用时，某些细菌群将达到种群的最大值，无论是食物直接进入肠道时还是数小时后从代谢食物中获得能量时。肠道菌群的α-多样性（本地物种多样性）随着进食量的增加而增加，随着禁食量的减少而减少。肠道菌群的数量在不同的饮食和喂养时间下表现出周期性的变化，其特征是特定的数量变化模式。例如，喂食高脂肪食物的老鼠在开始限制时间的喂食（在非活动期尤为明显）后，其乳球菌属数量减少。 肠道微生物群的存在直接调节肠HDAC3酶的表达。肠道微生物群促进HDAC3的昼夜周期，而缺乏肠道微生物群（如无细菌小鼠所见）则导致HDAC3水平稳定升高。当HDAC3周期变化时，它反过来有节律地调节组蛋白乙酰化，后者以昼夜周期的方式调节代谢基因的表达。此外，通过脂质转运体基因Cd36，HDAC3的微生物群诱导振荡与脂质吸收和高脂饮食诱导的肥胖呈正相关，Cd36也受关键昼夜节律基因的调节。 许多研究集中在生物钟基因如ROR、clock、Crys、Pers、Bmal1与代谢（葡萄糖、脂质和氨基酸/蛋白质）或代谢功能障碍（肥胖、心血管疾病和糖尿病）之间的相互作用。例如，RORa-KO突变小鼠（RORa sg/sg）有一个不活跃的RORa基因，并且显示出脂肪减少、血清高密度脂蛋白胆固醇水平、血清和肝脏甘油三酯水平降低。这些老鼠因步态不均、不平衡和颤抖而被称为“蹒跚”老鼠，并表现出小脑缺陷。此外，与野生型小鼠相比，当喂食高脂肪饮食时，它们没有增加体重，这表明RORa在脂肪积累中的作用。然而，这些小鼠比野生型小鼠更易患动脉粥样硬化，这表明RORa可能在动脉粥样硬化病变中发挥保护作用。 ClockD19/D19突变小鼠也表现出较小的胰岛，胰岛素分泌受损，糖耐量降低，以及高脂血症、高血糖和高瘦素血症。昼夜节律基因Cry-1通过禁食诱导的CREB抑制作用调节小鼠的糖异生。在人类中，Cry1突变导致家族性延迟睡眠期障碍，个体经历延迟睡眠诱导。有趣的是，Per2的错义突变导致家族性晚期睡眠期障碍。小鼠的脂质代谢发生变化，甘油三酯和非酯化脂肪酸水平降低。有趣的是，这种关系似乎是由PPARg介导的，而Per-2对PPARg的控制似乎是正常脂代谢所必需的。 尽管很难分析饮食、喂养和微生物代谢物可用性的因果要素及其与昼夜节律机制的相互作用，而且昼夜节律调节器和肠道微生物群之间的一些联系实际上是更远的联系，不一定是因果关系，它们可能只构成一个在众多系统中起作用的控制机制。因此，它对于未来的研究将剖析这些元素在人类和模型系统中的相对贡献。 微生物群-肠道-大脑轴和昼夜节律经常通过激素的作用相互作用。SCN直接或间接地控制许多内分泌腺。这些腺体分泌的激素在昼夜节律中起作用，并影响肠道微生物群，进而通过反馈机制影响这些激素的分泌。 肾脏分泌褪黑激素，褪黑激素是昼夜节律的效应器，并受其影响。褪黑素对昼夜节律至关重要，它能进入某些肠道细菌的昼夜节律，并引起大肠杆菌等细菌的负趋化作用。下丘脑室旁核直接受SCN支配，分泌应激相关激素促肾上腺皮质激素释放因子（CRF），刺激垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）。这两种激素都是下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）的关键组成部分，HPA轴调节身体对压力的反应。HPA轴在生物钟的控制下振荡，受肠道微生物群变化的影响。 肾上腺分泌糖皮质激素对促肾上腺皮质激素释放的反应（人的皮质醇，啮齿动物的皮质酮），也是HPA轴的关键成分。糖皮质激素作为应激反应系统的负反馈信使，识别昼夜节律、内分泌系统和肠道微生物群之间的联系。糖皮质激素常被用作免疫抑制剂和抗感染药物，但它们有严重的代谢和神经副作用，如增加脂质积聚，减少肠道微生物多样性，扰乱SCN和周围的昼夜节律。此外，对无菌小鼠的研究表明缺乏肠道微生物群可以调节海马中的糖皮质激素受体基因，间接调节包括抑郁在内的认知功能。 最近的一项研究发现，与野生型相比，无生殖小鼠的生长激素（性生长和二型性的关键）、睾酮（雄性激素）和雌二醇（雌性激素）分泌都发生了改变。这些激素的节律性在野生型小鼠中是典型的，以一种性别偏见的方式，在没有生殖细胞的小鼠中被废除，激素水平降低。此外，生长激素上游激素ghrelin的分泌在无菌小鼠中也减少且无节律。考虑到最近描述内分泌系统和肠道微生物群之间相互作用的工作，因为它将内分泌系统确定为昼夜节律和肠道微生物群之间相互作用的节点。 出生时，功能良好的肠道黏膜免疫系统的形成取决于宿主肠道内健康的共生菌群。随着儿童年龄的增长，免疫系统与肠道-大脑轴微生物群的相互作用逐渐转向肠道微生物应激的指标。免疫细胞和细胞因子主要在白天周期，这会影响它们对宿主和免疫细胞群的侮辱的反应生长和活性、淋巴细胞数量和循环、体液反应、巨噬细胞转录体和细胞因子水平。此外，在病原体易感性、哮喘、类风湿性关节炎和其他自身免疫性疾病中发现了阶段依赖性反应。研究表明，Toll样受体9（TLR9）的表达对细菌或病毒DNA的反应具有昼夜节律性和TLR4的下游信号传导能力。此外，接受抗生素治疗的小鼠的TLR转录物较低，并且与时钟成分直接相关。因此，Toll是细菌信号转化为节律性基因表达的关键。 中性粒细胞也表现出昼夜节律性，易受肠道微生物群干扰。尤其是中性粒细胞的老化与抗微生物活性和抗感染能力的增强有关。然而，这也与血管紊乱和心血管健康降低有关。T细胞也受昼夜节律和肠道微生物群的调节。T细胞经历NFIL3介导的（主要是REV-ERBα控制的）从未成熟到成熟T细胞的节律性发育和分化；成熟T细胞表现出细胞因子的节律性生产。此外，褪黑素被认为是一种有效的调节多种类型的T细胞，包括Th17，T调节细胞和记忆T细胞。 微生物群也参与免疫系统功能的维持，以及T细胞的发育和寿命。事实上，微生物群参与了Th1、Th2、Th17和Treg细胞的发育。考虑到肠道微生物群在免疫系统发展中的重要性，无生殖小鼠表现出T细胞、B细胞和中性粒细胞的效率降低，CD4 +T细胞和抗体的产生减少并不奇怪。此外，免疫系统系统对无菌小鼠感染的反应较低。自20世纪60年代以来，研究还发现了一天中的感染时间（例如来自大肠杆菌、肺炎链球菌和沙门氏菌血清型鼠伤寒）与人体免疫反应和感染定植之间的关系。内干扰可能在昼夜节律、肠道微生物群和这些疾病之间起中介作用。此外，肠道微生物群或昼夜节律的负性变化都与全身低度无菌性感染有关，这很可能是由于肠道屏障完整性降低所致。 由于人体内免疫细胞的聚集最为密集，胃肠道是免疫系统调节、消炎和参与诸如昼夜节律控制等中枢介导的关键靶点。今后的研究重点应放在研究肠道内感染和免疫系统对肠道菌群的反应在昼夜节律控制中的作用。 8、代谢性疾病的昼夜节律与微生物群-肠-脑轴的关系 越来越多的证据表明，代谢紊乱可由高脂肪饮食和其他因素之间的相互作用引起，包括昼夜节律紊乱和肠道微生物群组成的变化。一项大规模研究发现，多种代谢疾病人群（心血管疾病、2型糖尿病和肥胖症）的肠道微生物群具有更高的消化潜能，这意味着，患有这些疾病的人类微生物群中存在的细菌比不患有这种疾病的人类微生物群中存在的细菌更容易引起感染，这表明了一种潜在的新治疗途径。移位工作（明暗相逆转）的小鼠模型与高水平的HOMO-IR（胰岛素抵抗的一种测量方法）、改变的微生物群、增加的肠道通透性、增加的促免疫细胞和减少的抗免疫细胞相关。这项研究表明，昼夜节律和肠道微生物群都可能是高脂肪饮食和代谢紊乱（如肥胖、糖尿病和心血管疾病）之间的媒介。 8.1 肥胖和代谢 肥胖：迄今为止，疾病中昼夜节律与肠道微生物群之间最紧密的联系来自肥胖研究。缺乏肠道微生物群可保护小鼠免受高脂肪饮食的负面影响，而生物钟相移的诱导（野生型小鼠）加剧了这些负面影响。生物钟突变小鼠展示了生物钟中断对肠道菌群的影响，以及这如何导致诸如肥胖和糖尿病等禁忌功能障碍。胆酸盐水解酶（BSH）是某些细菌产生脂质代谢的关键因子肠道是高脂肪饮食对肥胖影响的关键介质。BSH是在宿主体内产生多种胆汁酸信号的关键，其在微生物群中的活性调节宿主的生理过程，包括新陈代谢、昼夜节律和免疫反应。 肥胖、微生物群和昼夜节律之间密切联系的进一步证据来自越来越多的研究，这些研究调查了间歇性禁食对新陈代谢和肠道微生物群的影响。对喂食高脂肪饮食的小鼠口服褪黑激素同样可以减轻体重增加和改变肠道微生物群。减肥抗血管生成药物烟曲霉素的服用也被证明与微生物群和核心昼夜钟基因表达相互作用，从而引起其代谢效应。值得注意的是，肥胖也可以被视为一种大脑疾病，并且越来越强调微生物肠道脑轴在调节食欲、饱足感、食物选择和肥胖的中央控制方面的作用。 糖尿病：患有两种糖尿病（1型和2型）的人和动物模型与健康模型相比，肠道菌群组成存在差异。与健康对照组相比，2型糖尿病患者的核心时钟基因振荡幅度降低，脂肪组织中的昼夜节律基因普遍减少。此外，尽管2型糖尿病小鼠表现出与野生型小鼠相似的摄食和活动行为。生物钟或Bmal1缺失的小鼠糖耐量和胰岛素分泌降低，在昼夜节律基因和糖尿病之间提供了联系。心血管疾病。许多研究表明肠道微生物群参与了心血管疾病，其中动脉粥样硬化患者的人类队列显示肠杆菌科和链球菌属的数量增加，并且表达了增强的免疫功能。心血管疾病的小鼠模型在一个24小时的明暗循环中比那些昼夜节律紊乱的模型恢复得更快，这加剧了心脏状况。在人类中，短时间的昼夜节律失调导致24小时血压升高。健康成人血液中存在干扰标记物。有趣的是，高纤维或高SCFA饮食不仅对肠道有积极的调节作用，而且这些饮食还通过上调昼夜节律基因来保护心血管疾病和增加昼夜节律调节。 虽然研究昼夜节律与微生物群肠-脑轴之间的关系的研究到目前为止常常是相关的，而不是因果关系，但它们之间的相互作用是明确的，并且在代谢性疾病的背景下是最明显的。在整个光谱中，肠道微生物群和昼夜节律可以影响严重程度，在这个过程中，相互影响，并影响大脑。 8.2 精神疾病 许多研究已经检验了昼夜节律与精神疾病之间的关系，包括重度抑郁障碍（MDD）、精神分裂症、双相情感障碍和焦虑症。昼夜节律紊乱（表型），如轮班工作、具有晚时型或昼夜节律开始的相位延迟，都与MDD的发病率或严重程度增加有关，MDD可通过选择性5-羟色胺再摄取抑制剂来挽救。与健康对照组相比，患有MDD的人类受试者的微生物群表现出显著差异。二甲胺四环素、益生元或益生菌等抗生素在动物模型中均表现出抗抑郁作用。与野生型小鼠相比，无菌小鼠与抗生素治疗小鼠一样，在应激反应中表现出抑郁和焦虑行为减少。抑郁和焦虑样表型都可以通过粪便分析仪从人类移植到啮齿动物，或从啮齿动物移植到啮齿动物，表明肠道微生物群在这些症状表现中的重要性。使用益生元或益生菌或通过时钟突变缓解了焦虑表型。 与抑郁症类似，针对双相情感障碍患者的小型研究也显示，与健康对照组相比，肠道菌群发生了改变。此外，在特定人群中，益生菌治疗缓解了躁狂症后的症状并降低了再住院率。有趣的是，人的生物钟基因多态性与双相情感障碍的复发风险增加有关，小鼠的钟基因突变导致与野生型小鼠相比的躁狂行为增加。精神分裂症小鼠模型具有晚期生理周期（褪黑激素在周期中比正常更早释放）和周期碎片。研究也发现人类SCN基因的拷贝数变异与较高的精神分裂症风险相关。 许多将精神疾病与昼夜节律紊乱联系起来的证据来自使用情绪稳定剂锂的研究。锂还会影响睡眠、昼夜节律、微生物群和内干扰。已知其抑制糖原合酶激酶3（GSK 3），从而导致REV ERBa降解，激活昼夜反馈回路，并降低GSK-3b的促内刺激作用。一项研究发现，睡眠剥夺、光照疗法和锂的联合应用，可使难治性双相抑郁患者的自杀症状迅速大幅减少。当给大鼠使用锂时，肠道微生物群中的物种丰富度和多样性显著增加。 虽然许多研究都是关于微生物群-肠-脑轴、昼夜节律及其在代谢紊乱中的相互作用进行的，但相比之下，关于微生物群-肠-脑轴和昼夜节律在精神疾病中的相互作用的研究仍然很少。尽管它们对精神疾病的独立影响是显而易见的，但还需要做更多的临床前和临床工作来研究这两个系统如何相互作用，积极和消极地调节精神疾病。 8.3 神经退行性疾病 老年痴呆症或AD患者会出现“日落”现象，被描述为认知能力下降，随着太阳下山，困惑和焦虑加剧。这些患者的褪黑素水平较低，神经纤维缠结导致的SCN损伤（AD）和HPA轴失调。AD小鼠模型也表现出缩短的周期长度，延髓中变钝的Cry1/2周期，以及Bmal1和Per2表达的改变。与年龄相仿的健康对照组相比，患有AD的人类显示出更多的肠内大肠杆菌/志贺氏菌，以及更少的抗直肠肠内大肠杆菌。此外，细菌能够产生自己的淀粉样蛋白（如，大肠杆菌），这可能导致促炎症标记物增加，并可能引发淀粉样斑块的交叉接种。老年人也易患帕金森氏病，其表现为特发性快速眼动和睡眠行为障碍（RBD）。RBD和帕金森病患者的肠道菌群非常相似，两者与健康对照组患者的肠道菌群有显著差异。 综上所述，神经退行性疾病代表了未来研究微生物群-肠-脑轴和昼夜节律之间相互作用的令人兴奋的途径。AD、昼夜节律和微生物群-肠道-大脑轴提供了强有力的证据，表明在临床前和临床阶段需要在这一领域进行更多的研究。此外，了解微生物群变化对红细胞密度和昼夜节律紊乱的相对贡献可能为帕金森病的病理生理学提供新的见解。 9、结论和未来方向 越来越多的证据不仅支持昼夜节律和肠道微生物群之间的相互作用，而且支持它们之间的双向交流。然而，所涉机制的确切基础仍然未知。虽然大多数支持它们相互作用的数据是传递的，并且是通过一个中介的，但是这两个系统结合的节点是强大的，它们被分成新陈代谢、内分泌系统和免疫系统。不幸的是，迄今为止的研究大多只研究了昼夜节律或肠道微生物群/微生物群-肠道-大脑轴的独立作用，而不是共同作用。在疾病模型方面也有类似的情况：目前的认识主要涉及代谢性疾病，其相关结论显示了昼夜节律紊乱和肠道微生物群改变的累积效应。将昼夜节律和肠道微生物群功能障碍联系起来的有力数据，在于它们与精神疾病和神经退行性疾病的相互作用。在这里，有大量的信息可以检测由肠道微生物群和昼夜节律相互作用引起或加剧的疾病。此外，对代谢紊乱的检查是朝着正确方向迈出的关键一步，需要做更多的工作，不仅要检查微生物群-肠道-大脑轴和昼夜节律如何影响疾病，还要检查它们在疾病背景下如何相互作用。
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