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编译：胜寒，编辑：小菌菌、江舜尧。 原创微文，欢迎转发转载。 导读研究人员已经发现肠道微生物组元素(包括特定微生物、信号通路和微生物相关代谢物)与患结直肠癌(CRC)风险之间的关联。然而，目前尚不清楚肠内菌群的改变是CRC发生的原因还是结果。肠道菌群的改变可以调节或改变环境因素对患CRC风险的影响。影响患CRC风险的因素也影响肠道菌群，包括超重和肥胖;身体活动;以及膳食纤维、全谷物、红肉和加工肉类的摄入量。这些因素改变了微生物组的结构和功能，以及介导CRC发生的代谢和免疫途径。该综述回顾了微生物组、饮食和环境因素对CRC发病率和预后影响的流行病学和实验证据。基于这些数据，肠道菌群的特征可能被用于CRC的筛查以及化学预防和治疗。 原名：Influence of the Gut Microbiome, Diet, and Environment on Risk of Colorectal Cancer 译名：肠道微生物群、饮食和环境对结直肠癌风险的影响 期刊：Gastroenterology
IF：19.233
发表时间：2020.1
通讯作者：孙俊 作者单位：伊利诺伊大学芝加哥分校UIC癌症中心 1 结肠直肠癌患者肠道菌群失调 1.1 具核梭杆菌 1.2 脆弱拟杆菌 1.3 大肠杆菌 1.4 口腔微生物组 1.5 细菌 1.6 病毒和真菌 2 环境因素 2.1 超重和肥胖 2.2 运动水平 2.3 膳食纤维和全谷物 2.4 红肉及加工肉类 3 机制 3.1 代谢物 3.2 饮食对结肠炎和结肠癌的影响 3.3 感染 4 筛查 5 疗法 6 前景 由于综述过长，分上下两部分对综述进行解读，综述上包括第1节结肠直肠癌患者肠道菌群失调和第2节环境因素内容，综述下包括剩下的机制，筛查，疗法和前景四部分内容。 尽管结肠镜检查的使用在不断增加，结直肠癌(CRC)仍然是美国第三大常见癌症，也是导致男性和女性癌症死亡的主要原因。2019年，估计约有145,600例CRC新病例和51,020例死亡。此外，尽管在过去几十年中，65岁以上的成年人中CRC发病率和死亡率稳步下降，但在50岁以下的成年人中出现了相反的趋势。从1980年代中期到2013年，20-29岁的成年人的结直肠癌发病率每年增加2.4%，30-39岁的成年人的结直肠癌发病率每年增加1.0%。自20世纪90年代中期以来，40-49岁(每年1.3%)和50-54岁(每年0.5%)的成年人中，这一比例一直在上升。在直肠癌病例中，观察到一种更长期和更急剧的增长。年轻人中这一令人震惊的趋势，加上总人口中CRC的持续负担，表明有必要制定新的预防战略以补充筛查。在过去的几十年里，移民研究和前瞻性队列研究已经确定了饮食和生活方式在CRC的发展中的重要影响。在美国，大约50%-60%的CRC病例估计可归因于可改变的危险因素，如吸烟;大量饮酒;超重和肥胖;缺乏身体活动;大量食用红肉和加工肉类;低膳食纤维，全谷物和其他健康营养的消耗。微生物群(包括细菌、病毒、真菌等)的改变会导致疾病，从而影响人类健康。越来越多的数据表明，肠道菌群的变化允许环境危险因素启动和促进CRC。这可能是因为微生物群的变化影响新陈代谢和免疫功能。研究发现，CRC患者与健康人之间肠道微生物组的组成存在差异，CRC患者肠道微生物组中微生物组的富集或缺失也存在差异。此外，有证据表明，肠道微生物组的变化发生在结直肠癌变的早期阶段，可以用来识别有结直肠腺瘤风险的个体，结直肠腺瘤是CRC的前体病变。因此，微生物组的变化可以作为CRC早期检测的生物标志物，从而改善筛查策略。肠道菌群也会影响治疗药物的疗效或毒性，包括免疫疗法。 虽然已经有许多关于肠道微生物组和CRC之间关系的综述，但大多数都集中在特定的微生物、机械途径或个体风险因素上。根据流行病学和实验室研究结果，作者回顾了肠道微生物群、环境危险因素和CRC之间的相互作用。作者还讨论了将肠道微生物分析整合到CRC筛查、化学预防和治疗中的潜力。 1 结肠直肠癌患者肠道菌群失调 人肠道菌群主要由厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门和变形菌门组成。肠道微生物代谢食物中不能消化的成分，合成维生素等营养物质，解毒代谢酶，调节免疫应答，为上皮细胞更新和粘膜完整性的维持提供信号，并分泌抗菌物质。生态失调的定义是微生物组的外形和功能的致病变化。健康肠道微生物数量的改变会促进慢性炎症和致癌代谢物的产生，从而导致肿瘤的形成。与健康个体相比，CRC患者的微生物群落多样性更少。然而，对来自不同队列和人群的宏基因组数据的分析发现，CRC患者的微生物群落比对照组患者更丰富，这部分是由于来自口腔的物种的扩展。在比较肿瘤和邻近非肿瘤粘膜以及从CRC患者和对照组收集的粪便标本时，观察到微生物个体丰度的差异。从腺瘤性息肉，到早期癌症，再到转移性疾病，在结直肠肿瘤的不同阶段，微生物组和代谢组的具体变化会发生。作者总结了与CRC相关的微生物流行病学研究的结果(表1和表2)。
表1 肠道微生物群与CRC的关系
表2 与增加或减少CRC风险相关的微生物
1.1 具核梭杆菌 两项独立的研究报告了肿瘤中梭杆菌DNA和RNA序列的水平高于非肿瘤标本。在世界范围内对CRC患者的多个队列的大量研究发现了类似的关联。较高的具核梭杆菌丰度(存在于约10%-15%的肿瘤中)与晚期疾病、较高的复发风险和较短的患者生存时间相关。此外，具核梭杆菌在肿瘤组织中的水平与T细胞浸润降低有关，一项支持研究报道具核梭杆菌降低了抗肿瘤免疫反应。对CRC或癌前病变患者的流行病学研究发现，具核梭杆菌与特定的临床和分子特征有关，如右侧解剖位置、BRAF突变、微卫星不稳定性的超突变。鉴于这些特征是锯齿状瘤变的特征，F核状体可能有助于CRC发展的锯齿状通路。一项研究将具核梭杆菌与CRC一致的分子亚型1联系起来，其特征是微卫星不稳定性和免疫通路的上调。最近，在伴有远处转移的CRC患者中，几乎相同的梭杆菌存活株在配对的原发肿瘤和转移中发现了相似的相对丰度。因此，梭杆菌似乎是肿瘤微环境的重要组成部分。除了对肿瘤组织的研究外，对使用16s核糖体RNA (rRNA)或猎枪宏基因组测序的粪便微生物群系的研究发现，与对照组相比，CRC或腺瘤患者的粪便样本中的具核梭杆菌有所增加(表1)。1.2 脆弱拟杆菌 产肠毒素脆弱拟杆菌(ETBF)产生毒素，与CRC相关。虽然有强有力的临床前证据证明ETBF和CRC之间的联系，但从流行病学研究中几乎没有证据。只有少数研究对人肿瘤组织中的ETBF进行了检测。其中2例肿瘤组织中ETBF较对照组及邻近正常组织明显富集。然而，ETBF阳性结肠肿瘤的比例有所不同(26%/89%)，可能是由于检测方法或样本处理方法的不同。晚期和早期以及右侧和左侧肿瘤中ETBF阳性的比例明显高于早期。家族性腺瘤性息肉病或偶发性癌前病变患者中肠粘膜ETBF阳性的比例高于对照组.与粘膜相比，ETBF在粪便标本中的丰度较低，因为ETBF在结肠上皮隐窝中定殖。然而，据报道，与对照组相比，结直肠癌患者的粪便样本中有丰富的ETB。对4项CRC患者宏基因组的病例对照研究的分析发现，脆弱拟杆菌是全球CRC患者肠道菌群中唯一持续富集的物种。1.3 大肠杆菌 与健康人相比，炎症性肠病(IBD)患者和CRC患者的黏液相关大肠杆菌增多。在CRC患者中，大肠杆菌侵入结肠粘膜并进入细胞内。大肠杆菌菌株与聚酮合成酶基因复合体(pks)基因介导基因毒素colibactin(称为pks+ E coli)的产生,在有CRC的个体比没有CRC的个体中出现的频率高，在肿瘤中比邻近的非肿瘤组织中出现的频率高，在晚期肿瘤中比早期肿瘤中出现的频率高。粘膜相关和内化的大肠杆菌水平与细胞增殖指数相关，通过Ki-67表达进行评估。然而，只有一项粪便微生物组研究发现CRC患者的样本中有丰富的大肠杆菌。这可能是因为大肠杆菌在粘膜上定植，并驻留在肠细胞内而不是肠腔内，因此它们不会排入粪便。 1.4 口腔微生物组 除梭杆菌属外，其他口腔细菌和牙周病标志物在结直肠肿瘤和患者的粪便中均有富集，包括卟啉单胞菌属、消化性链球菌属和微单胞菌属。此外，口腔微生物组分析研究发现，与对照组相比，CRC患者口腔生物膜的若干成员具有不同的丰度，包括嗜血杆菌、Parvimonas、Prevotella、Alloprevotella、Lachnoanaerobaculum、Neisseria和链球菌。这些细菌与独特的粘膜基因表达谱相关，这可能有助于CRC的发生发展。有趣的是，在结肠肿瘤患者和对照组患者的口腔和结肠粘膜表面样本中也发现了类似的口腔细菌网络。 这些发现支持所报道的牙周病与CRC风险的关系。此外，吸烟作为CRC的主要危险因素，可能改变口腔微生物组的组成。吸烟者的Neisseria相对丰度降低，而Veillonellaceae相对丰度升高。此外，细菌代谢活动对口腔和全身健康也有病理生理影响。因此，口腔和肠道的菌群通过改变微生物的传播和炎症的诱导，都可能导致结肠直肠癌的发生。 1.5 细菌 牛链球菌或溶胆链球菌与结直肠癌有关。血清学流行病学研究(基于免疫测定)发现非伤寒沙门氏菌感染的发病率比报道的高得多(约600倍)，从2003年至2008年，芬兰每年1000人中有56人，波兰每年1000人中有547人，丹麦从1983年至1999年每年1000人中有13人，丹麦从1983年至1999年每年1000人中有217人。 此外，沙门氏菌病，主要由其主要血清型引起，即肠沙门氏菌血清型伤寒杆菌和肠沙门氏菌血清型肠炎沙门氏菌，也与肠易激综合症和IBD等疾病的发展有关。来自斯堪的纳维亚国家的研究发现，在非伤寒沙门氏菌感染发作(所有亚种合并)后，特别是在最初10年内，新诊断为IBD的概率与一般人群相比显著增加(2倍3倍)。在美国和荷兰，CRC患者的鼠伤寒高于对照组。吸烟和饮食中的铁被认为是潜在的危险因素，这表明非伤寒沙门氏菌感染和肠道肿瘤产生之间存在联系。研究人员分析了癌症登记处和公共卫生监测数据，发现与普通人群相比，患有肠道(而非全身性)沙门氏菌病的居民中CRC发病率增加。 流行病学研究发现，非裔美国人对幽门螺杆菌的血清学反应与CRC风险增加之间存在关联。感染相关的CRC可能通过细胞转化为癌前病变、腺瘤、恶性肿瘤而发展。检测特定细菌或细菌DNA序列的方法可用于早期结直肠腺瘤或癌的筛查。1.6 病毒和真菌 肠道病毒和真菌也与CRC有关。与对照组相比，CRC患者的噬菌体病毒多样性增加，与细菌多样性减少有关，并有一定程度的特定病毒类群的富集。这些发现表明，在CRC风险中，病毒和菌群之间存在相互作用。在CRC患者和对照组以及早期和晚期CRC患者中发现了不同的分枝菌群。生态学分析显示，与对照组相比，CRC患者粪便样本中的真菌和细菌之间有更多的共排相关性，这支持了CRC发展期间细菌和真菌之间存在拮抗关系的临床前研究结果。然而，考虑到有限的数据，需要进一步的研究来调查肠道病毒、真菌和细菌之间的相互作用如何促进CRC的发展。 2 环境因素 微生物群的组成由遗传、环境和饮食因素决定。例如，编码维生素D受体的基因变异会影响微生物组的组成，但目前尚不清楚遗传或环境因素对肠道微生物组的影响更大。虽然没有直接的证据，但CRC相关的危险因素与肠道菌群的特定变化有关。 2.1 超重和肥胖 一项分析发现，体重指数(BMI，计算方法为体重(公斤)除以身高(米)的平方)每增加5公斤/平方米，患CRC的风险就增加5%。肥胖也可能是导致早发性CRC发病率增加的原因之一。流行病学研究为肥胖相关的代谢和炎症因子之间的联系提供了证据，包括胰岛素样生长因子1信号的变化、脂肪因子、性激素、全身炎症和CRC风险。与肥胖相关的肠道微生物及其代谢物的变化也可能导致癌变。肥胖与肠道菌群多样性的显著减少有关。研究发现，与瘦人相比，肥胖个体厚壁菌门丰富，拟杆菌门减少。虽然还不清楚肠道菌群的变化是肥胖的原因还是后果，但饮食干预研究已经表明，体重的变化会影响肠道菌群。无论饮食类型如何，通过限制脂肪摄入或限制碳水化合物摄入的低热量饮食减肥的肥胖个体均增加了拟杆菌门菌的丰度，减少了厚壁菌门菌。厚壁菌门比率下降:在其他试验中体重减轻的个体中也观察到拟杆菌门。产生短链脂肪酸(SCFAs)的细菌是代谢稳态的重要调节因子。SCFA产生菌的丰度越低，患2型糖尿病的风险就越高。有些饮食干预研究自相矛盾地将体重减轻与产生SCFA的细菌数量减少联系起来。然而，大多数研究的饮食中总热量和碳水化合物含量较低，而碳水化合物是合成SCFA的重要底物，因此，观察到的SCFA产生菌的减少可能是由于饮食中碳水化合物的限制，而不是减肥本身。在接受非低热量低脂肪干预的患者中，体重减轻与SCFA产生菌的增加有关，包括第四簇梭状芽胞杆菌、双歧杆菌等。双向孟德尔随机化分析提供了遗传证据，表明增加SCFAs的肠道产生可以改善患者对胰岛素的反应，减少SCFAs的产生或吸收的异常和2型糖尿病的风险。因此，肥胖可能通过减少肠道中产生SCFA的细菌和SCFA的丰度而增加CRC的风险。谷氨酸和脱氧胆酸盐等氨基酸也与肥胖、肠道失调和代谢紊乱有关。虽然在结直肠致癌物中的作用存在争议，但在肥胖和结直肠癌之间也可能存在联系。几项关于不同饮食的研究表明，体重减轻与黏液性物质的富集有关。这些细菌与较好的代谢参数相关，包括较低的空腹血糖水平、较低的血浆甘油三酯水平和较好的胰岛素反应。肥胖可能通过改变肠道屏障功能而导致全身炎症。微生物产物的泄漏，如内毒素脂多糖(LPS)，引起代谢内毒素血症。较高的BMIs与LPS和LPS结合蛋白(LBP)的血液水平升高有关，而体重减轻则会降低循环中的LPS和LBP水平。一项横断面研究发现，与对照组相比，腺瘤患者的血LPS水平更高，而长有绒毛的腺瘤患者的LPS水平也高于长有管状腺瘤的患者。LBP基因多态性与较高的CRC风险相关.一项以白人为主的大型前瞻性研究发现，LPS水平越高，男性患CRC的风险越大，不同的队列观察到，与血浆LBP水平前四分之一的个体相比，第三个而不是第四个四分之一的个体有更高的CRC风险。鉴于这些有限的数据，需要进一步的研究，最好是合并多个队列的分析，以根据性别和肥胖判断LPS与CRC风险的关系。最近的一项分析评估了肠道微生物群对肥胖和增加CRC风险之间关系的影响。该研究报告称，在分析模型中加入几个与CRC相关的分类单元后，BMI与CRC风险之间的相关性仅略有减弱，表明这些分类单元的影响较弱。需要对BMI和肠道微生物组进行评估，然后跟踪患者确定谁患了CRC进而更好地了解肠道微生物组在肥胖相关的CRC风险增加中的作用。 2.2 运动水平 运动水平最高的人患结肠癌的风险比运动水平最低的人低19%，但运动与直肠癌无关。几项研究报道了运动对肠道菌群组成及其功能的影响。 两项研究比较了40名优秀职业橄榄球运动员和46名男性运动员的粪便微生物组和代谢组。由于运动员的BMI往往较高，为了尽量减少BMI的影响，本研究包括2个对照组:1个BMI为25kg/m2，另一个BMI为28 kg/m2。结果发现，运动员的肠道菌群比对照组更多样化。在运动员和对照组参与者之间不同的个体物种中，通过16s rRNA和宏基因组测序分析以及代谢途径分析发现Amuciniphila富集。这些发现支持了A muciniphila在代谢调节中的作用。虽然饮食因素通常与宏基因组途径相关，但运动和高蛋白摄入也与运动员的宏基因组概况相关。例如，运动员的SCFAs水平明显高于对照组，尽管尚不清楚这是由于纤维摄入量增加还是运动员进行了更剧烈的运动。心肺健康也与较高的丁酸盐粪便水平和增加产生丁酸盐的类群的丰度有关，包括Clostridiales,Roseburia, Lachnospiraceae, a和Erysipelotrichaceae。在一项比较活跃和久坐的女性的研究中也发现了类似的结果。 两项干预研究报告了运动对肠道菌群的影响。在第一项研究中，32名久坐不动的成年人进行了2周的基线分析，6周的基于耐力的运动干预，以及6周的洗脱期，在此期间，参与者被告知不要运动。运动训练增加了瘦人而非肥胖参与者的SCFA的粪便浓度，增加了产生丁酸盐的细菌分类群，这与瘦人体内身体成分的平行变化有关。虽然这些发现支持了运动在调节SCFA生产中的作用，但尚不清楚为什么这种益处仅限于瘦人。这可能是因为，与肥胖个体相比，瘦的参与者更有可能遵守干预措施，获得更高的锻炼强度。值得注意的是，该研究还发现，恢复久坐的生活方式6周后，运动训练后观察到的肠道菌群的变化发生了逆转，再次表明肠道菌群对体育活动的敏感性。 在第二项研究中，8周的混合有氧和阻力运动训练改善了心肺健康和身体组成，但没有对粪便微生物组或代谢物产生显著变化。有趣的是，运动与降低尿中苯乙酰甘氨酸和三甲胺n -氧化物(TMAO)的水平有关。氧化三甲胺是一种肠道微生物衍生的代谢物，从食用红肉和其他类型的肉类中获取饮食胆碱和左旋肉碱。在CRC患者中发现了胆碱代谢途径的元基因组富集，这些发现支持了体育活动在减少TMAO的产生和CRC风险方面的益处。 2.3 膳食纤维和全谷物 较高的膳食纤维摄入可以预防CRC，这一假设源于对非洲人的观察，他们食用高纤维饮食，CRC发生率非常低。虽然许多流行病学研究证实了这一假设，但没有一项研究得出结论性结果。根据最近21项前瞻性研究的分析，未发现纤维摄入与CRC风险之间存在线性关联。然而，研究之间存在很大的异质性。与大多数美国研究报告无相关性相反，欧洲癌症和营养队列前瞻性调查一致发现，纤维摄入与降低CRC风险之间存在关联。这可能是由于欧洲和美国饮食中纤维的食物来源不同(主要是谷物和水果和蔬菜)，而美国饮食中纤维的摄入量相对较低，这可能没有达到一个有效的阈值。相比之下，一些研究报道了全谷物与降低CRC风险之间的联系。一项分析发现，每增加90克/天的全谷物摄入，可使CRC风险降低17%。纤维的抗CRC作用可能与其对肠道菌群的作用有关。纤维经细菌发酵产生SCFAs，调节免疫系统和代谢，降低CRC风险。随机对照试验研究了补充纤维或相关益生元对健康成年人肠道菌群和代谢组的影响。这些发现在64项不同类型的补充剂(如抗性淀粉、菊粉、阿拉伯低聚糖和短链低聚糖)的元分析中进行了总结，样品量为8至84名参与者，持续时间为1至6周。补充纤维可以增加双歧杆菌和乳酸菌的种类，而其他常见的SCFA生产者除了增加了Roseburia种类外，发现没有影响。多项研究表明,CRC患者有低丰度的双歧杆菌和乳酸菌,和其他SCFA产生菌,如属梭状芽胞杆菌，氏菌属等。双歧杆菌和乳酸菌可以产生乳酸和乙酸盐，也可以通过与产生丁酸盐的物种的交叉喂养相互作用来增加丁酸盐的产量。补充纤维增加了粪样中丁酸盐的浓度。此外，一些研究表明与对照组相比，CRC患者产生丁酸盐的物种丰度较低，粪便中丁酸盐的水平较低(表1)。在一些但不是全部的随机对照试验中，全谷物摄入量的增加与SCFA产生菌(如Roseburia和Lachnospira物种)的丰度升高、促炎肠杆菌科的丰度降低以及通过抗炎症作用产生粪便scfa的水平升高有关。全谷物还含有其他有益的营养物质，包括多酚和类黄酮，它们也是肠道菌群的重要调节剂。食用全麦小麦会增加阿魏酸(全谷物中含量最多的酚类化合物)的粪便浓度和二氢阿魏酸(乳酸菌和双歧杆菌从阿魏酸中提取的代谢物)的血清浓度。考虑到SCFA和二氢阿魏酸合成过程中共享的微生物，协同机制可能会增加有益代谢物的产生。这可能解释了与其他食物来源的膳食纤维相比，全谷物降低CRC风险的能力。一项大型前瞻性研究发现，与未检测到具核梭杆菌的肿瘤相比，可检测到具核梭杆菌的肿瘤，膳食纤维与降低CRC风险之间的联系对肿瘤的影响更大。2.4 红肉及加工肉类 摄入较多的红肉和加工肉类与CRC发病率增加有关。一项研究发现，每天摄入100克红肉和加工肉类，患CRC的风险就会增加12%。致癌效应可能是由红肉和加工肉类中的防腐剂(如硝酸盐和亚硝酸盐),其他添加剂(如乳化剂)等导致的。其中一些元素可以被肠道细菌代谢，产生与CRC相关的代谢物。肉类,尤其是红肉,胆碱,碱含量高,这是肠道微生物群前体介导的形成三甲胺(TMA)和TMAO。一项随机对照试验发现,慢性摄入红肉,但不是白肉或是非肉类,增加血浆和尿液的TMAO水平。高水平的氧化三甲胺与心血管疾病和死亡的风险增加有关。几条证据表明胆碱-氧化三甲胺通路在CRC发展中的潜在作用。对粪便样本宏基因组的分析发现，CRC患者体内调节TMA合成的2种细菌基因水平更高:胆碱TMA裂解酶(cutC)和胆碱TMA裂解酶激活酶(cutD)。与cutC序列变异相关的几个分类学特征也被发现在CRC患者中富集，包括hathewayi Hungatella、天冬酰胺梭菌、产酸克雷伯氏菌和大肠杆菌。一些，但不是所有的前瞻性研究已经发现较高的饮食和血浆胆碱水平与结肠直肠癌的风险增加有关。血浆中TMAO水平升高与CRC风险升高相关，但这一发现未被重复。胆碱与其他营养物质(如叶酸和维生素B12)，是DNA甲基化和合成所必需的。因此，胆碱的最终作用可能取决于它在循环中的分布，以便进行一碳代谢，而不是在肠道中进行氧化三甲胺的微生物生产。为了支持这一假设，血浆中氧化三甲胺水平与CRC风险之间的联系仅限于血浆中维生素B12水平较低的患者。高水平的胆碱和氧化三甲胺与一系列可能增加CRC风险的代谢紊乱有关，包括更高的BMI、更大的内脏肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病和脂肪肝。在一项针对肥胖个体的减肥干预研究中，氧化三甲胺和胆碱的变化与胰岛素敏感性的增加有关。上世纪90年代的研究报告称，结直肠腺瘤患者体内的脱氧胆酸循环水平高于对照组。一项研究发现血清代谢物中糖苷去氧胆酸浓度与女性CRC风险相关。此外，在CRC患者的粪便样本中发现，在合成次级胆汁酸所需的梭状芽胞杆菌中，bai操纵子编码了7个羟基化。患有胆结石和胆囊切除术的患者，由于胆汁酸持续流向肠道，被认为有更高浓度的次级胆汁酸，有更高的CRC风险。次级胆汁酸胆汁酸可能有助于CRC的发生发展，因为它们产生活性氧和氮类物质，导致DNA损伤并促进对凋亡的抵抗。胆汁酸成分和浓度的变化与代谢紊乱和IBD有关，后者增加了CRC的风险。最近对鸟粪宏基因组学研究进行的分析发现，CRC患者中次级胆汁酸的产生增加了，这表明癌症相关微生物与富含脂肪和肉类的饮食之间存在代谢联系。硫化氢(H2S)是由肠道内的无机硫(硫酸盐和亚硫酸盐)的减硫细菌产生的，这些无机硫通常被用作加工肉类的防腐剂，或者是由发酵细菌产生的，它们代谢动物产品(如红肉)中富含的有机硫化合物。摄入较多的硫和硫酸盐与IBD风险增加有关，结肠癌患者粪便样本中的H2S浓度高于对照组。在CRC患者的组织样本中发现了数个富含硫的细菌，包括梭杆菌、双歧杆菌和乳球菌属、卟啉单胞菌属、气味杆菌属、双歧杆菌属和金字塔杆菌属。在CRC患者的粪便样本中，产生H2S的途径增加。有趣的是，非裔美国人体内的减硫细菌和B型沃氏菌的含量明显高于白人。因此，Sulfidogenic bacteria可能导致非裔美国人的CRC发病率高于白人个体。在一组老年男性(平均年龄71岁)中，较高的有机硫饮食摄入与产生H2S的梭状芽胞杆菌粪丰度增加有关。与加工过的红肉增加远端结肠癌风险的研究结果一致，研究者认为饮食模式与高含硫细菌粪便丰度和远端CRC风险增加有关，但与近端结肠癌风险无关。
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