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编译：R.A Uyghurii，编辑：木木夕、江舜尧。 原创微文，欢迎转发转载。 导读最新的研究结果表明，肠道菌群可能与宿主大脑相互作用，并在神经-精神疾病的发病机理中起关键作用。抑郁症有多种可能的原因，包括遗传易感性，身体健康问题等，这使抑郁症的临床诊断变得困难。目前，抑郁症仍然主要是根据汉密尔顿抑郁量表通过主观症状诊断，这远远不足以进行准确的分类和治疗。因此，探索客观的诊断指标和抑郁症的潜在机制具有重要的价值。 在本研究中，为了全面研究Trp代谢，特别是Kyn代谢谱，以及抑郁症中Kyn代谢物和肠道细菌之间的联系，我们研究了在服用或不服用抗抑郁药物西酞普兰对慢性束缚应激（CRS）行为变化和微生物群多样性，以及Trp通路的代谢组学谱和微生物群-肠脑轴中限速酶的表达的影响。本研究的结果与发现可能为抑郁症的早期干预提供潜在的细菌靶标和新的理论基础。 原名：Involvement of the microbiota-gut-brain axis inchronic restraint stress: disturbances of the kynurenine metabolic pathway inboth the gut and brain 译名：菌群-肠脑轴参与慢性束缚应激：肠和脑中犬尿氨酸代谢途径的紊乱 期刊：Gut Microbes IF：7.74发表时间：2021.02.03 通讯作者：王军 通讯作者单位：南京医科大学公共卫生学院毒理教研室，现代毒理学教育部重点实验室 神经化学失衡，尤其是色氨酸（Trp）途径中的神经递质失衡，是情绪障碍的病理生理基础。Trp的一种主要代谢产物是5-羟色胺（5-羟色胺，5-HT），它调节认知，生理过程等。5-HT主要位于胃肠道和大脑中，少数在体内外周血循环。抑郁症的病理生理学与低水平的5-HT密切相关。相反，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）是临床治疗中常用的抗抑郁药，通过抑制5-HT的摄取并增加其突触水平来靶向5-羟色胺能系统。值得注意的是，Trp代谢紊乱会激活犬尿氨酸（Kyn）通路，从而导致犬尿酸（Kna），3-羟基犬尿氨酸（3-HK）和喹啉酸（QA）的改变，这与抑郁症等疾病显著相关。脑肠轴是大脑和肠道之间的双向通讯网络，其中Trp代谢在中枢神经系统（CNS）和肠神经系统（ENS）中都起着重要作用。由于微生物群通过其与肠脑轴的相互作用在神经系统功能中的积极作用，因此将该轴指定为“微生物群-肠脑轴”可能更为合适。Trp是大量微生物和宿主代谢产物的生物合成前体，因此肠道微生物群可能部分通过直接通过细胞间相互作用或通过代谢产物间接调节循环Trp的可用性而参与神经精神疾病。因此，靶向肠道中的Trp代谢是将微生物群作为潜在益生菌开发的可行治疗方法。具体而言，免疫和上皮细胞中的Kyn途径可以通过微生物群介导的IDO1激活。同样，也可以激活肠嗜铬细胞（EC）中经由Trp羟化酶1（TPH1）产生的5-HT途径。然而，对微生物群与抑郁样行为，可用的Kyn代谢和肠脑轴中关键的限速酶之间的关系而言，我们仍然知之甚少。
2 数据处理 
CRS诱发的小鼠焦虑和抑郁样行为改变简化的实验方案如图1a所示。在建立模型的前两周后，与对照组相比，每天接受CRS的小鼠中观察到了明显的焦虑和抑郁样行为（图S2A-F）。具体而言，与CTL小鼠相比，CRS小鼠的FST固定时间明显延长（图S2A），SPT中的蔗糖消耗率降低。此外，与对照小鼠相比，CRS小鼠的OPT（图S2C和S2E）和EPM（图S2D和S2F）在中场和张开双臂所花费的时间明显减少。在随后的3周PBS或西酞普兰给药后，西酞普兰逆转了慢性应激引起的焦虑和抑郁样行为，表现为FST固定时间减少（图1b）和SPT中蔗糖消耗增加 CRS + CITA组与CRS + PBS组相比（图1c）。同时，在西酞普兰治疗中，在EPM中张开双臂所花费的时间（图1d和图S2H）和在OFT中心所花费的时间（图1e和图S2G）也增加了（尽管在统计学上无关紧要）。，显示出恢复到控制水平的趋势。OFT中的总磁道长度没有显著差异（图1f）。这些行为测试加在一起，表明有效建立了小鼠CRS模型和SSRI西酞普兰。
图1 CRS诱发的小鼠焦虑和抑郁样行为改变。（a）与实验程序和行为测试有关的时程协议图。长期施用媒介物或西酞普兰对CTL或CRS小鼠的行为反应的影响显示为（b）FST的不动时间，（c）SPT的蔗糖消耗率（％），（d）开放 EPM测试中的手臂持续时间（％），OFT中的（e）中心时间（s）和（f）总轨迹长度（mm）。值代表平均值±S.E.M. 每组8只动物。* p <0.05和** p <0.01表示与CTL + PBS组的显著差异，＃p <0.05和## p <0.01表示与CRS + PBS组的显著差异。2 CRS诱导脑和血清Trp通路中的神经递质代谢异常如图2a所示，CRS + PBS组的小鼠在PFC中显示出较低的5-HT水平，较低的5-HT / Trp比值和较高的Kyn / Trp和5-HIAA / 5-HT比值，这在CRS + CITA组中被部分逆转。在海马中，与CTL + PBS组相比，CRS + PBS组的Kyn和Kyn / Trp比值显著增加，这也可以通过抗抑郁药缓解（尽管在统计学上不显著）。除了CRS + PBS组下游代谢物5-HIAA降低外，Trp-5-HT途径无任何显著变化（图2b），这意味着Trp代谢从5-HT途径转换为Kyn途径。在血清中，CRS + PBS治疗组的Trp水平显著降低，而Kyn，3-HAA水平和Kyn / Trp比值显著升高。此外，尽管结果在统计学上不显著（图2c），但增加了Kyn代谢物3-HK的含量，而降低了5-HT的含量。这些结果表明，CRS小鼠的PFC，海马和血清中Trp的代谢紊乱，更倾向于转化为Kyn途径。值得注意的是，西酞普兰的给药在一定程度上逆转了慢性应激引起的变化，但对对照小鼠的这些神经递质没有任何作用，表明它仅在应激诱导的神经递质失衡下起作用。此外，在我们的代谢组学平台中还检测到了酪氨酸途径中的神经递质和一些氨基酸，这些氨基酸已被证明与抑郁症有潜在的联系（补充表1-3）。
图2 CRS在脑和血清中的Trp途径中诱导了神经递质代谢的破坏。显示了（a）PFC，（b）海马和（c）血清中Trp及其代谢产物的差异。值代表平均值±S.E.M. 每组10只动物。* p <0.05和** p <0.01表示与CTL + PBS组的显著差异，# p <0.05和## p <0.01表示与CRS + PBS组的显著差异。3 Trp代谢的变化导致小鼠的焦虑和抑郁样行为改变为了证明Trp代谢改变对行为改变的贡献，使用了另外两组用IDO抑制剂1-甲基色氨酸（1-MT）治疗的CTL和CRS小鼠（图S3）。与CRS + PBS组相比，CRS + 1-MT组的Kyn通路活性减弱了，这可以通过Kyn和Kyn / Trp的水平降低来证实（图S3A）。在FST和SPT中，CRS + 1-MT小鼠分别显示出明显的不动性降低（图S3B）和蔗糖消耗增加（图S3C）。此外，尽管结果在统计学上不显著，但是1-MT的使用增加了EPM中张开双臂的持续时间（图S3D）。与CRS + PBS组相比，在CRS + 1-MT小鼠中观察到延长了在中心区域的停留时间（图S3E），尽管总磁道长度差异不明显（图S3F）。有趣的是，通过FST分析，与CTL + PBS小鼠相比，CTL + 1-MT小鼠的固定性增加（图S3B），同时中心时间（图S3E）和总距离的减少在CTL + 1-MT小鼠中显示了OFT中的“特异反应”（图S3F），这暗示了1-MT的一些其他未知作用可能与这些过程有关。它揭示了在PFC中遭受慢性应激的小鼠中TPH2的表达显著降低和IDO1的水平升高（图3a和图3b）。但是，西酞普兰可以有效逆转对IDO1的作用，并且在西酞普兰治疗后还观察到TPH2升高的趋势。CRS + PBS组的小鼠显示MAO A表达明显增加（图3a和图3b）和MAO B表达减少（图S2I和S2J）。此外，在CRS + PBS小鼠的PFC中观察到脑源性神经营养因子（BDNF）显著下降，并伴有原肌球蛋白受体激酶B（TrkB）表达下降（图3a和图3b）。根据PRS在CRS + PBS小鼠中的结果，海马IDO的表达明显增加，而BDNF则明显减少（图3c和图3d）。有趣的是，在不同的治疗组中，一些海马蛋白（如TPH2，MAO A和MAO B）（图S2K和S2L）没有显示出明显的变化。
图3 CRS诱导的脑和肠Trp途径中的酶促变化。Western印迹分析显示在（a，b）PFC，（c，d）海马，（e，f）回肠和（g，h）结肠中诱导Trp代谢和BDNF-TrkB途径的限速酶的表达。值代表平均值±标准误差 * p <0.05和** p <0.01表示与CTL + PBS组的显著差异，＃p <0.05和## p <0.01表示与CRS + PBS组的显著差异。5 CRS引起肠道神经递质紊乱和Trp途径中的酶促改变在表1和表2中，显示了小鼠十二指肠，空肠，回肠，结肠和盲肠中的Trp及其代谢产物的水平。尽管可以在整个肠道中检测到，但是Trp主要在小肠中摄取，并且四组之间没有很大差异。而且，只能在十二指肠，空肠和结肠中检测到Trp的分解代谢物5-HT。有趣的是，接受CRS的小鼠十二指肠和结肠中的5-HT降低，并且在结肠中的作用更为明显。另外，与CTL + PBS小鼠的回肠相比，CRS + PBS组的回肠中的Kyn显著增加，并且通过西酞普兰治疗在CRS小鼠的结肠中可以改善这种效果。在十二指肠中观察到相似的代谢模式，尽管未显示出显著差异。此外，在慢性应激下3-HK在所有肠段中都被西酞普兰治疗后升高，部分降低。然而，在四组中的任何一组中，在空肠和盲肠中的神经递质均未观察到明显的变化。为了阐明慢性应激诱导的肠道Trp途径改变，检查了回肠（图3e和图3f）和结肠（图3g和图3h）中关键限速酶的表达。与CTL + PBS组相比，CRS + PBS组小鼠在回肠和结肠中均表现出TPH1的表达降低和IDO1活性升高，这可以通过西酞普兰治疗来逆转。这些结果有力地支持了通过仪器分析检测到的5-HT / Trp和Kyn / Trp比值的变化。同时，PBS处理的CRS小鼠的回肠和结肠中的BDNF水平显著降低，而西酞普兰可以部分挽救该效应。表1.小肠中Trp和相关代谢物的浓度（十二指肠，空肠和回肠ng/g）
表2.结肠和盲肠中Trp和相关代谢物的浓度（ng/g）
如图S4A所示，与CTL组相比，应激和PBS处理的动物显示出隐窝结构，绒毛变性和炎性细胞浸润的显著丧失。有趣的是，西酞普兰治疗可以逆转这些组织病理学变化。回肠（图S4B）和结肠（图S4C）中小带咬合带1（ZO-1）的检测进一步支持了慢性应激介导的肠通透性的增强。主坐标分析揭示了对照小鼠和约束小鼠之间的主要差异（图S5A）。此外，与CTL + PBS组相比，在CRS + PBS组中观察到ACE和Simpson指数（图4a）表明细菌α多样性降低（尽管在统计学上不显著），而西酞普兰治疗未能恢复相对值。丰富多样。还对分类学变化进行了研究；在最浅的门廊水平上（图4b和图4c），尽管鼠类肠道菌群都被Firmicutes，Bacteroidetes，Actinobacteria和Proteobacteria占据主导，但不同的组显示出变化。固溶菌与拟杆菌的比率和放线菌与变形细菌的比率的增加（图4b）虽然不显著，但却表明了受应激小鼠的整体菌群营养不良。进一步的分析确实确定了四组之间的一些明显差异。在家庭水平上（图4d），束缚动物中的蝶形花科，瘤胃菌科和脱硫弧菌科的相对丰度都降低了，乳杆菌科的丰度显著增加了。有趣的是，无论是在约束组还是对照组中，西酞普兰治疗都影响了Ruminococcaceae（瘤胃菌科），Desulfovibrionaceae（脱硫弧菌科）和Lactobacillaceae（乳杆菌科）的微生物群组成，其水平与对CRS动物观察到的相似。相反，西酞普兰逆转了慢性应激对疣状微生物科，链霉科和拟杆菌科的影响。在属水平（图4e-图4m），Akkermansia属（图4e）和厌食铁锈菌（图4f）的相对丰度较高，并且副拟杆菌， Lachnospiraceae（图4k），瘤胃球菌（图4l）和一种在PBS处理的约束小鼠中观察到Unclassified_Ruminococcaceae（图4m），西酞普兰可以部分逆转这些变化。值得注意的是，与PBS处理的对照相比，西酞普兰的给药会影响微生物群的组成，尤其是在副拟杆菌和瘤球菌中（图4j和4l）。此外，与CRS + CITA组相比，慢性应激和西酞普兰给药的组合效应似乎影响了拟杆菌（图4h），（图4j）。为了进一步阐明微生物群-肠脑轴的潜在作用，评估了行为变化的代表性值，PFC中的神经递质水平和微生物群的改变之间的相关性（图5）。在属水平上，两组之间显著不同的微生物群与Trp及其代谢物的表达高度相关。值得注意的是，Ruminococcus（瘤胃球菌属）与PFC中Trp的表达呈正相关，这暗示它可能在沿微生物菌群-肠脑轴的Trp循环中发挥作用。还观察到Coprobacillus（粪芽孢菌属）和Enterorhabdus与Trp呈正相关。此外，肠杆菌与Kyn呈负相关，表明其在Kyn代谢中的潜在作用。PFC中的5-HT和5-HIAA水平均与阿克曼病的相对丰度呈负相关，表明阿克曼病与5-羟色胺能信号通路之间呈负相关。值得注意的是，拟细菌在Trp信号传导中表现出特定的作用，因为它与5-HT呈正相关，而与Kyn呈负相关。这些结果加在一起，为肠道营养不良，Kyn信号传导和抑郁样行为改变之间的关联提供了潜在证据。进一步的研究可能集中在Enterorhabdus和Parabacteroides与Kyn信号转导和抑郁样行为改变之间的强相关性。确定了拟杆菌属与Trp信号转导的潜在联系，然后研究了拟杆菌属在Trp代谢和行为改变中的潜在作用。通过口腔管饲法向小鼠施用副副拟杆菌（PD，Parabacteroides的一种）。如图S6A所示，用PD给药的约束小鼠在海马体中显示5-HT的浓度升高以及5-HT与Trp的比率升高（尽管在统计学上不显著）。相反，活化的Kyn途径被PD抑制到一定程度，这由Kyn / Trp和3-HK的降低趋势证明。这些发现揭示了PD在Trp代谢中的潜在作用，尽管差异没有统计学意义。尽管如此，仍观察到该细菌对代谢逆转的有益作用。此外，评估了PD给药后的行为表型。如图S6B-S6F所示，由于CRS + PD小鼠FST的固定时间明显缩短（图S6B），并伴有CRS + PD小鼠的抑郁和焦虑样行为得到了部分缓解。与CRS + PBS小鼠相比，OFT中的总径迹长度增加了（图S6F），这暗示了PD对小鼠抑郁样行为改变的有益作用。
图4. CRS引起的肠道营养不良：（a）描述微生物α多样性的ACE和Simpson指数。（b）菌毛：拟杆菌和放线菌：变形杆菌的比率。（c）门水平的相对微生物丰度。（d）堆积的条形图，显示了家庭一级的微生物群组成。（e-m）属明显改变的相对丰度。值代表平均值±S.E.M. * p<0.05和** p<0.01表示与CTL + PBS组的显著差异，＃p <0.05和## p <0.01表示与CRS + PBS组的显著差异。
图5. Pearson相关热图重点关注微生物群与行为之间的相关性，以及受CRS影响的PFC中的神经递质测量值。比例尺（右图例）指示正（红色）或负（蓝色）相关性的水平，星号指示显著性。* p<0.05，** p<0.01本研究表明，CRS小鼠表现出一些与抑郁症相似的行为变化，其潜在的机制可能通过肠脑轴参与Trp代谢并伴随肠道菌群组成的改变（图S5）。我们的发现特别扩展了对肠道菌群在循环Kyn代谢途径中由慢性应激引起的肠道与大脑之间潜在“串扰”的潜在作用的理解。特别值得注意的是，据我们所知，这是第一个全面显示特定肠道切片中Trp途径的详细代谢变化的方法。5-羟色胺是Trp的一种主要代谢产物，已在控制情绪和行为以及精神病因方面进行了广泛的研究。中枢神经系统缺乏5-羟色胺（与TPH2基因敲除小鼠一起显示）以可能触发神经精神疾病出现的方式影响了大脑的正确布线。临床研究还表明，MDD患者血清中的血清素能浓度仅为健康受试者的一半，甚至更低。结果，5-HT被认为是与抑郁症最密切相关的神经递质之一。但是，关于整个Trp途径，特别是Kyn途径（Trp代谢的另一种主要生理途径）的抑郁与代谢紊乱之间关系的报道很少。Kyn可以在普遍存在的IDO催化下由Trp产生，然后Kyn代谢为神经保护性Kna或具有神经毒性的3-HK和QA。近来，Kyn代谢对包括抑郁症在内的许多疾病的发病机理的不良影响引起了极大的关注。一项基于人群的研究表明，抑郁症患者血清中的Kyn/Trp比值增加。动物实验进一步证明，IDO1抑制可改善慢性应激或LPS诱发的疾病行为模型中的抑郁样行为。为验证Kyn在小鼠行为中的潜在作用，本研究采用了IDO抑制剂1-MT。值得注意的是，通过1-MT治疗，约束小鼠的抑郁和焦虑样行为已基本逆转。但是，发现了1-MT的未知作用，似乎在正常人的抑郁和焦虑行为中起作用。这种现象是未知的。我们怀疑它可能部分靶向被1-MT激活的芳烃受体（AhR），从而由于免疫/炎症作用而导致抑郁样变化，进而可能干扰1- MT在Kyn信号通路上的特异性作用。。因此，基于目标代谢组学，当前的工作扩展了以前的工作，并全面检测了CRS小鼠模型中的整个Trp代谢。结果显示，PBS处理的CRS组小鼠的血清，PFC和海马中Trp代谢向Kyn代谢转移，而5-HT途径在一定程度上受到抑制。通过观察到TPH2表达的明显降低和IDO1的上调，进一步证实了这一发现。综上所述，这些发现表明，Trp-Kyn代谢稳态的破坏可能是介导抑郁样行为的重要因素。脑肠轴是CNS和胃肠道之间的复杂双向系统。作为肠道脑轴重要的神经递质，肠道菌群介导的Trp代谢主要有以下三种途径：（1）微生物直接将Trp转化为多种分子以发挥自身的作用；（2）上皮细胞中的Kyn途径可通过微生物群介导的IDO1激活；（3）TPH1可以将Trp代谢成EC中的5-HT产生途径。有趣的是，5-HT作为大脑和肠道中重要的神经递质，主要位于肠道中，由EC中的Trp合成。然后，可以将信号从肠道发送到外在神经元和特定受体，以通过微生物群-肠脑轴调节大脑活动。尽管血脑屏障（BBB）具有很高的选择性，但是Trp和Kyn可以直接穿过血脑屏障，对神经递质的稳态产生显著影响。实际上，肠道Kyn可以直接穿过BBB参与神经活性代谢物的CNS合成。然而，迄今为止，尚不清楚哪个肠部分参与Kyn代谢。我们的研究首次全面分析了慢性应激诱导的代谢对特定肠段的影响，并验证了肠道神经递质在5-HT和Kyn途径中的分布和影响。我们的研究表明结肠中5-HT的产生受损，但在小肠中却没有。更为显著的是，在CRS下，回肠和结肠中的Kyn途径被部分激活，CRS + PBS组的回肠中Kyn的水平升高，而CRS + CITA组的结肠中的Kyn浓度降低。但是，对于大多数肠段，Trp代谢产物的总体趋势在不同组之间并没有以可预测的方式显著变化，这可能归因于微生物群落在Trp代谢干预中的潜在作用。例如，结肠内肠嗜铬细胞（ECs）的5-HT生物合成可被原生芽孢形成细菌促进，同样，由于Kyn的下游分解代谢产物之一，Kyna可由大肠杆菌产生并释放到细胞外环境中。为了进一步揭示Kyn和5-HT途径之间的代谢转变，IDO和TPH1水平的改变验证了Trp代谢通过IDO过度表达而进入Kyn途径的劫持，特别是在结肠中。沿着Kyn途径的Trp代谢增加的影响可以通过减少5-HT合成的可用性以及增加与ENS和CNS相关的神经活性Kyn代谢物产量的双重视角来观察。因此，这些数据为我们提供了靶向结肠IDO激活的提示，以影响沿肠脑轴的均衡Trp代谢。肠道和中枢神经系统中这些关键的Kyn途径代谢物的更完整和更深入的挖掘将受益于进一步的研究。BDNF-TrkB途径是调节突触可塑性和神经发生的关键途径。BDNF在大脑中的表达降低已显示出对抑郁症的发展有很大的影响。我们的结果与其他文献一致，突出了BDNF在动物模型中的作用，其中接受肠道微生物定植的无菌小鼠表现出探索行为的改变以及BDNF海马表达的变化，提示BDNF-TrkB信号的改变可能是造成这种情况的原因。尽管很少有研究关注肠道BDNF信号传导，但我们的研究扩展到了肠道中BDNF-TrkB途径可能发挥与大脑同样重要的作用这一论点。详细的机制尚不清楚，迫切需要进一步的研究。穿过上皮屏障的细菌可能导致肠道通透性增加，这是肠道健康的重要标志。在当前的研究中，在CRS动物的回肠和结肠中都观察到ZO-1蛋白的显著降低，这表明肠屏障的破坏。此外，在我们的研究中指出，促炎性介质（例如，革兰氏阴性肠细菌的脂多糖）和Kyn代谢物易位，进入外周循环（也称为“渗漏性肠”），并通过肠进一步进入大脑脑网络可能在抑郁症的病理生理中起作用。近来，已经清楚的是，肠道菌群在肠脑轴中起着关键作用，这可以进一步描述为菌群-肠脑轴。肠道营养不良与压力有关。然而，由于众多的影响因素，包括动物的遗传背景，实验设计，环境因素，检测方法等，存在很大的差异在我们的研究中，与CTL条件相比，长期压力产生了明显的营养不良，并带有明显的微生物群组成。经CRS处理的动物中，已鉴定为Trp分解菌的细菌属梭状芽胞杆菌和Ruminococcus属明显减少，可被西酞普兰部分恢复。此外，Ruminococcus是在约90％的成年人中发现的非常常见的物种，与PFC中的Trp呈强正相关，表明在抑郁症发病机理中沿肠脑轴对Trp代谢的潜在影响。更令人惊讶的是，乳酸杆菌（其许多菌株已被用作益生菌以改善绝望和焦虑样行为）在接受CRS的小鼠中降低了。这些数据与显示肠乳酸杆菌的恢复显著改善小鼠的行为异常和代谢紊乱的证据一致。同时，与CTL组相比，慢性压力促进了茅草科的减少，这进一步支持了先前的发现，即MDD患者的茅草科水平降低了。有趣的是，该家族中的一个属可以降解食物纤维并产生短链脂肪酸（SCFA），不仅发挥消炎作用，而且还可以增强肠道屏障。尽管我们未在工作中测量具体水平，但SCFA浓度可能会影响肠和中枢Trp代谢。此外，我们的相关热图揭示了肠杆菌和副拟杆菌在沿微生物群-肠-脑轴循环的Kyn代谢产物中的潜在作用，到目前为止，尚无与这些新物种的抑郁症相关的研究。对于准细菌，最近的一项研究证明了其潜在的益生菌作用，可通过产生琥珀酸和仲胆汁酸来减轻肥胖和代谢功能障碍。在本研究中，观察到了副拟杆菌对CRS引起的抑郁和焦虑样行为改变的有益作用。同时，它也部分改善了Kyn信号通路中不利代谢产物的水平，例如Kyn和3-HK，通过影响肠-脑相互作用的Kyn通路揭示了拟细菌与抑郁症发病机理的潜在关系。肠道菌群与压力相关行为之间复杂的双向相互作用使得难以阐明变化的原因或后果，这对于开发新颖准确的疗法甚至预防方法至关重要。由于微生物群可能是5-HT和Kyn代谢物生物合成的来源或贡献者，因此对抑郁症发展过程中行为，神经递质，酶和微生物群变化的准确时间分析可能揭示了事件的机制和级联，这是我们进一步的研究方向。总之，当前的研究建立了一种应激诱导的抑郁模型，该模型可能涉及沿肠道-脑轴的神经递质和肠道菌群的紊乱。Trp代谢产物的差异与特定的肠道菌群变化相关，这暗示了可能性特定的微生物组可以通过沿肠脑轴的循环Kyn途径影响中枢神经系统的代谢变化和行为，这可能导致抑郁症的病理生理学。需要进一步的研究来研究微生物干预对抑郁样变化和神经递质代谢的影响。我们的研究为抑郁症样行为的早期干预提供了新的理论见解和潜在的细菌靶标，这将有助于理解抑郁症和其他神经精神疾病的机制。肠道菌群可能与宿主大脑相互影响，并在神经精神疾病的发病机理中起关键作用。然而，在抑郁症中沿着微生物群-肠-脑轴交互作用的潜在机制尚不清楚。在这项研究中，作者建立了慢性约束应激（CRS）的小鼠模型，以研究抑郁症在肠道和中枢水平的色氨酸（Trp）神经传递的代谢信号传导。结果表明，CRS小鼠表现出抑郁和焦虑样行为。此外，犬尿氨酸（Kyn）及其代谢产物（一种重要的Trp代谢途径）在大脑中被强烈激活。有趣的是，肠道，特别是结肠中的Kyn毒性信号加剧了。与对照小鼠相比，CRS小鼠的大脑和肠道中的吲哚胺2,3-二加氧酶（IDO）是负责Kyn代谢途径启动的限速酶，其表达明显上调，从而促进了Trp代谢途径向Kyn信号传导的转移。另外，施用IDO抑制剂1-甲基色氨酸（1-MT）可部分挽救CRS引起的抑郁和焦虑样变化。此外，由CRS介导的肠道通透性增强使有毒代谢物“泄漏”到血液中。CRS小鼠的微生物组谱显示出明显的分类学组成变化，并且脑中肠杆菌，副拟杆菌和Kyn水平之间呈负相关。西酞普兰治疗，IDO抑制剂和微生物群干预进一步验证了大脑与肠道之间的相互串扰，这些相互作用抵消了CRS小鼠的抑郁样行为，Kyn代谢信号传导和微生物群组成。同时，副拟杆菌处理影响了小鼠海马中的Trp代谢，表现为5-HT浓度升高以及5-HT与Trp的比率升高。这些结果表明，长期的应激会破坏Kyn代谢和肠脑轴的内分泌功能，并伴有某些微生物群的体内稳态的破坏，这共同促进了抑郁行为的发展。
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