【原】专家论坛｜王俊杰：结直肠癌肝转移立体定向消融放疗

临床肝胆病杂志 2021-04-13

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结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一^[1]。近年来，得益于多学科综合治疗理念的广泛推广、外科手术技巧的改进、围手术期护理的改进、转移灶放疗的精准化、更加有效的全身治疗及免疫治疗，转移性结直肠癌的总生存时间显著提高，5年生存率(OS)达到14%^[2]。肝脏是最常见的转移部位，15%~25%患者在诊断结直肠癌时就伴有同时性肝转移，而18%~25%的患者在初次诊断结直肠癌后5年内发生异时性肝转移^[3-4]；同时，肝转移是结直肠癌患者最主要的死亡原因。因此，结直肠癌肝转移(CRLM)的有效治疗，尤其是低风险CRLM的有效治疗对转移性结直肠癌生存改善的贡献最大^[5]；若通过系统性治疗和局部治疗，肝转移灶能够达到无疾病证据状态(NED)，患者有可能获得长期生存。在CRLM多学科综合治疗中，针对转移灶的局部治疗，包括手术、消融、肝动脉化疗栓塞和放射治疗，都是非常重要的局部治疗手段。Hellman等^[6]于1995年首次提出寡转移的概念，定义为局限期和广泛期之间的中间状态，寡转移的患者仅出现有限数目的转移灶，原发灶和转移灶均可能被治愈。但是目前尚无转移灶数目的明确定义，临床研究和共识中常见的病灶范围为1~3或1~5个。

1立体定向体部消融的概念及其在CRLM中的应用

CRLM常见的治疗方式包括手术、射频消融、微波消融、肝动脉化疗栓塞、放射治疗等。手术一直是CRLM的一线治疗方式，10年生存率达24%，治愈率为20%^[7]。然而临床上只有约25%的患者能够进行肝转移灶切除^[5]。

消融治疗是指将物理或化学作用直接作用于肿瘤，达到消除或毁损肿瘤病灶的目的^[8]，包括物理消融，如射频消融、微波消融、冷冻消融、超声聚焦消融、激光消融，以及化学消融，如无水酒精和醋酸消融等。消融治疗的特点是直接作用、精确度高、损伤范围小，对传统外科存在禁忌或无法切除的CRLM，消融治疗能够达到根除或减瘤的目的。立体定向放射治疗是一种特殊的外照射技术，其特征是高精确性、高适形性、单次高剂量(5~34 Gy)及较少的分割次数(1~5次)，能够达到类似外科切除的疗效。Loo等^[9]于2010年提出了立体定向消融放疗(SABR)的概念，将立体定向放射治疗纳入了消融治疗的范畴。临床实践显示了SABR消融式的疗效。

放射诱导的细胞死亡主要是引起DNA双链断裂。辐射以剂量依赖性方式破坏核酸、脂质和蛋白质，导致DNA损伤反应和未折叠的蛋白质反应。当细胞无法修复辐射引起的损伤时，它们会进入坏死、细胞衰老或受调节的细胞死亡过程^[10]。相比常规的外照射技术，SABR能够更好地激发人体放射生物学效应。除了直接杀死肿瘤细胞外，SABR能够通过血管损伤、抗肿瘤免疫、肿瘤微环境恶化导致间接的肿瘤细胞死亡^[11-13]。此外，生物等效剂量(BED)与肿瘤控制率正相关，分割次数越少，生物等效剂量越高^[14]；与常规外照射相比，SABR能够在较短的时间内达到更高的BED，有助于消灭乏氧细胞等放射抵抗的细胞^[15]。

SABR治疗肝脏寡转移灶有多项前瞻性临床研究，证实了SABR具有较好的局部控制效果。Hoyer等^[16]报道64例肝脏病灶立体定向放疗的患者，其中44例CRLM，处方剂量45 Gy/3f，2年局部控制率(LC)为79%，2年OS为38%。Méndez等^[17]报道25例肝脏病灶立体定向放疗的患者，其中14例CRLM，处方剂量30~37.5 Gy/3f，2年LC为86%，2年OS为62%。Lee等^[18]报道68例肝脏病灶立体定向放疗的患者，其中40例CRLM，处方剂量27.7~60 Gy/6f，1年LC为71%, 18个月OS为47%。Rusthoven等^[19]报道47例肝脏病灶立体定向放疗的患者，其中15例CRLM，处方剂量36~60 Gy/3f，1年LC为95%, 中位生存期20.5个月。Scorsetti等^[20]报道42例CRLM，处方剂量75 Gy/3f，2年LC为91%, 2年OS为65%。

处方剂量是影响SABR治疗效果最关键的因素，一般而言，处方剂量与局部控制呈正相关。Chang等^[21]通过汇总研究发现，如果1年LC要达到90%以上，BED需达到117 Gy以上，若转换为3次分割的方案，总剂量应为46~52 Gy。Joo等^[22]报道了70例CRLM患者共103个病灶，给予45~60Gy/3~4分割的方案，2年OS和无进展生存率(PFS)分别为75%和35%。BED≤80 Gy、100~112 Gy和≥132 Gy组的2年LC分别为52%、83%和89%。Cox分析显示，BED更高的组可能有更好的局部控制。因此，若危及器官允许，CRLM的SABR处方应相对激进。

肿瘤体积是影响SABR疗效的另一个关键因素。肿瘤体积越小，LC越高，直径不超过3 cm的病灶2年LC甚至有报道能够达到100%^{[18-19, 23-24]}。此外，随着病灶体积的增加，放射毒性增加，肝衰竭的风险逐渐升高^[21]。还有一些其他因素影响SABR治疗CRLM的预后，如肿瘤的位置，从发现转移到SABR治疗的时间，性别、肝外病灶进展以及SABR前曾应用全身治疗等^{[21, 23, 25]}。

SABR具有较高的安全性。多数研究没有报告超过3级的严重早期或晚期放射损伤，甚至有多个Ⅰ期临床研究尚未到达危及器官如肝胆、胃肠道等的最大耐受剂量^[18, 26]。常见的毒性反应包括肝功能异常、胃肠道反应等。除了剂量和体积外，常见的预测肝和胃肠道毒性的因素包括治疗前Child-Pugh评分、胃肠道疾病史、全身治疗和肿瘤位置^[22]。

2立体定向体部消融联合免疫治疗在CRML中的应用

SABR为CRLM提供了一种有效的局部治疗，但是大部分的寡转移最终将发展为广泛转移。SABR治疗的野内复发率为5.3%~29%，但是野外复发率高达59%，因此，全身治疗如化疗、靶向治疗和免疫治疗等，对CRLM患者的预后至关重要^[27-29]。尽快启动全身治疗、减少全身治疗的中断时间是重要的。常规外照射疗程较长，且临床上常出于毒性的考虑，慎重使用同步化疗；有时甚至因此推迟全身治疗的时间或降低全身治疗的强度^[18]。SARB疗程短，毒副作用轻，能够在化疗间期进行，尽可能减少全身治疗中断时间。但是关于SABR与全身治疗的顺序、或联合方案的报道较少。

“远隔效应”是指对一个肿瘤病灶进行放射治疗可能会导致照射范围外未接受照射的病灶消退^[30]。一般认为远隔效应是由放射诱导的局部抗肿瘤免疫引起细胞因子及应激信号的远处释放引起的^[30-31]。这种现象并不多见，从1969年—2014年，仅有46例远隔效应的相关报道^[32]。随着放射治疗和免疫治疗在寡转移病灶治疗中的兴起，放疗的免疫调节作用越来越得到关注，许多研究显示免疫检查点抑制剂可能增强放疗诱导的局部及全身免疫反应，从而改善患者预后^[33]。值得注意的是，2012年—2018年共有47例接受放疗联合免疫治疗后出现远隔效应的报道^[34]。

远隔效应的机制尚未明确。应激或受损的肿瘤细胞可能释放新抗原，称为肿瘤相关抗原(TAA)，以刺激肿瘤特异性免疫反应。被抗原呈递细胞(APC)吞噬的TAA将被呈递到淋巴结中的原始CD8+T淋巴细胞，原始CD8+T淋巴细胞成熟后可以识别并攻击受照射的肿瘤以及未照射的转移性病变。被照射的肿瘤细胞还可能释放细胞损伤相关的分子模式(DAMP)和细胞因子，从而增强免疫细胞的募集，促进CD8+ T淋巴细胞消除肿瘤。远隔效应的罕见性说明抗肿瘤的CD8+ T淋巴细胞很难抵抗抑制性的肿瘤微环境，包括Treg细胞、骨髓来源的抑制性细胞、M2巨噬细胞，肿瘤释放的细胞因子(如TGFβ)和在T淋巴细胞上表达的表面受体(如CTLA4)等^[35-36]。针对CTLA4和PD1/ PD-L1的抗体可以调节T淋巴细胞的活性^[37-38]。

研究^[32]显示，与单纯放疗或免疫治疗相比，放疗联合免疫治疗可以显著提高多种肿瘤的绝对反应率。一般而言，与免疫治疗相结合时，SABR往往比常规外照射治疗更加有效，然而单次剂量并非越高越好，每次8 Gy的方案似乎可以产生最佳的抗肿瘤免疫反应^[39]。目前报道的可预测抗肿瘤远隔效应的潜在生物标志物包括p53、放疗前淋巴细胞计数、PD-L1和钙网蛋白的表达水平以及肿瘤突变负荷(TMB)等^[40]。然而，大多数临床试验招募的对象为混合性实体瘤患者。迄今为止，尚不清楚CRLM中的协同作用，最佳剂量处方以及放射治疗和免疫治疗的顺序。目前有多个相关的临床试验正在进行，期待CRLM放免联合治疗更多的临床证据。

临床上需要重点考虑的另一个问题是安全性。肝脏是剂量限制器官，有可能出现放射诱发的肝损伤(RILD)。为了预防RILD，临床上将根据处方剂量和患者的肝功能，限制肝脏的受照剂量和体积。自身免疫性肝炎是免疫治疗中最常见的免疫相关不良事件之一。有报道^[41]显示，较高的免疫相关不良事件发生率与较高的响应率有关，尤其是远隔效应的发生概率。SABR和免疫疗法均可导致与肝毒性相关的促炎性肿瘤微环境，放免联合治疗可能导致其他全身性炎症，包括皮肤反应、胃肠道反应和肺炎。因此获益与风险需要谨慎评估。

3立体定向近距离消融(SABT)的概念及其在CRLM中的应用

放射治疗包括外照射和近距离治疗。近距离治疗已有100余年的历史，欧美国家主要应用于前列腺癌、宫颈癌等，具有良好的局部治疗效果。高剂量率后装治疗和低剂量率组织间永久插植治疗是临床常见的近距离治疗模式，其中，放射性粒子植入是应用最广泛的低剂量率组织间永久插植治疗形式之一。2001年王俊杰教授团队完成国内首例经直肠超声引导计算机辅助放射性粒子治疗前列腺癌，开启了我国低剂量率近距离治疗的新里程；2002年王俊杰教授团队将超声和CT引导技术全面引入低剂量率近距离治疗，扩展了低剂量率近距离治疗的临床应用范畴，在各部位复发肿瘤^[42]中取得了良好的疗效。2015年王俊杰教授团队将3D打印个体化坐标模板应用于放射性粒子植入领域，进一步提高了低剂量率近距离治疗的精确度，使治疗过程成为可计划、可优化、可评估的标准化技术，极大地促进了低剂量率近距离治疗技术的引用和推广^[43-44]。

经过中国学者近20年的努力，近距离治疗已经形成独立的完善的治疗体系，在此理论和实践基础上，SABT的概念于2019年被提出，该概念将近距离治疗纳入消融治疗领域，丰富了消融治疗的内涵；同时，王俊杰教授将SABT分为两类：H-SABT和L-SABT[45]。H-SABT是指高剂量率后装近距离消融，L-SABT是指低剂量率近距离消融，放射性粒子植入术是L-SABT的常用形式。SABT具有局部剂量高、短疗程，疗效确切，器官功能保留的特点^[45]。(1)局部剂量高、短疗程：SABT通常通过1次或较少次数给予肿瘤局部高剂量，应用较短的疗程即可达到消融灭活肿瘤细胞的目的；(2)疗效确切：通过影像引导、模板辅助、术中优化，放射源能够精准达到目标区域，达到术前计划要求，实现肿瘤的精准毁损、定点清除；(3)器官功能保留：SABT剂量梯度陡，周围剂量跌落快，在杀伤肿瘤细胞的同时，能够最大程度减少对周围正常组织和器官的损伤，这一治疗理念与介入消融完全吻合。

L-SABT在CRLM中取得了肯定的疗效。Martinez-Monge等^[46]报道了放射性粒子植入治疗56例CRLM患者，1、3、5年LC分别为41%、23%和23%，1、3、5年OS分别为71%、25%和8%，中位生存期20个月。Nag等^[47]报道了64例放射性粒子植入治疗肝脏病灶，1、3、5年LC分别为44%、22%和22%，1、3、5年OS分别为73%、23%和5%，中位生存期20个月，转移灶数目、体积、是否联合手术是预后影响因素。

4结语与展望

SABR是CRLM患者安全且有效的局部控制手段，联合免疫治疗可能增加SABR的临床获益，除了直接作用于受照射的病灶，还可能触发远隔效应。但是仍有很多问题需要进一步研究，如SABR的最佳剂量及危及器官剂量限值，免疫治疗的选择及时机等。SABT与SABR两种消融放疗，具有精确性高、损伤小、疗程短、疗效确切等特点。SABT在影像引导的基础上融合了外科微创操作，是全新的技术领域，临床及基础研究还有许多工作需要完善，如最佳剂量、消融范围、如何与全身治疗相配合、是否能引起免疫效应等。目前已有多项临床研究着力解决SABR和SABT在CRLM应用中的问题，期待着更多证据的支持和指导。

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