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转移是癌症的主要死亡原因，据统计，90%的癌症死亡是转移导致的。 如果能预防癌症转移，或许能挽救更多的生命。 近日，美国国家癌症研究所（NCI）Rosandra Kaplan教授领衔的团队，在著名期刊《细胞》上发表创新性研究成果[1]。 他们改造了髓系细胞，利用它们易富集在转移前生态位的特点，向癌细胞转移目的地释放强大的抗癌信号，从而实现了长久的抑制癌症转移效果。 “在我的研究生涯中，从未见过这么持久的治愈时间。”Kaplan教授说[2]，“这是一种新的免疫治疗方法，似乎有希望作为转移性癌症的潜在治疗方法。”  论文首页截图 转移性癌症治疗难度极大，肺是目前临床上较为常见的肿瘤转移部位。 科学家早就发现癌症转移的特点往往是“兵马未动，粮草先行”。比如肺转移瘤大军迁移前，一些肿瘤相关细胞因子先被调往肺组织“开疆扩土”，主要任务是策反肺部抗肿瘤的免疫细胞。 另外，在肿瘤的影响下，机体也会调动髓系细胞进入肺组织。Kaplan教授团队之前已经发现荷瘤小鼠骨髓中造血干细胞和造血祖细胞会扩张，而且这些细胞在肿瘤细胞之前进入肺部[3]，并在那里分化成免疫抑制性髓系细胞[4]。 基于此，Kaplan教授团队猜想：髓系细胞介导的免疫抑制应该是构建肿瘤转移前生态位的核心过程。 既然如此，那是不是意味着：如果改变髓系细胞的免疫抑制性，就有可能限制癌细胞的转移呢？  Rosandra N. Kaplan（图片来源：NIH） 那么究竟该如何重编程髓系细胞呢？ Kaplan教授团队将目光放在了IL-12上，因为IL-12就是髓系细胞产生的细胞因子之一。一般情况下，在感染和肿瘤出现的时候，髓系细胞会产生IL-12，激活T细胞和自然杀伤（NK）细胞，还会增强干扰素γ（IFN-γ）反应，增加抗原呈递，减少血管生成等过程。 也就是说，髓系细胞原本是帮助机体抗癌的，但是在肿瘤的“忽悠”下，它们却干起了抑制免疫系统，促进癌症转移的“傻”事儿。 既然如此，Kaplan教授团队决定强行增强髓系细胞分泌IL-12的能力，恢复它的抗癌能力。  抗肿瘤机制示意图 为了验证他们的假设是否成立，他们先在实验鼠中原位植入横纹肌肉瘤（M3-9-M）（M3-9-M细胞可自发转移到肺部），发现肿瘤转移前肺部确实有大量的髓系细胞聚集。 他们用单细胞测序对比正常小鼠和荷瘤小鼠肿瘤转移前的肺部免疫细胞群，观察到在荷瘤小鼠中，粒细胞数量显著增加，而淋巴细胞（NK细胞、B细胞和非细胞毒性T细胞）数目显著减少。  单细胞测序对比正常小鼠和荷瘤小鼠的肺部免疫细胞群 这些数据再次表明，转移前的生态位是一个富含髓系、缺乏T细胞的微环境，而髓系细胞介导的免疫抑制则是构建肿瘤转移前生态位的核心过程。 既然如此，Kaplan团队就将计就计，利用髓系细胞容易向肿瘤和转移部位聚集的特点，对其进行基因改造，使其过表达白介素12（IL-12）。他们把改造后的髓系细胞叫做IL 12-GEMys，或者干脆简称为GEMys。  IL 12-GEMys的构建流程 接受GEMys治疗的荷瘤小鼠，肿瘤转移明显被抑制，同时原位瘤也明显减小。更让Kaplan教授兴奋的是，他们发现GEMys在原位肿瘤和转移前的生态位中分泌IL-12，招募并激活了抗肿瘤免疫细胞，逆转肿瘤转移前生态位的免疫抑制微环境。 随后，Kaplan团队还将GEMys联合化疗、肿瘤切除或T细胞免疫治疗手段，抗肿瘤效果更显著。尤其是与化疗（环磷酰胺）结合，肿瘤生长得到了长期的控制（在治疗后的100多天内肿瘤不再复发）。  GEMy治疗联合化疗的治疗效果 Kaplan教授表示，在她的研究中，从未见过如此持久的抗肿瘤效果[2]。他们推测这种长期的抗肿瘤效果是因为机体产生了免疫记忆。 总的来说，Kaplan团队创造性地对“被策反”髓系细胞进行基因改造，使其过表达IL-12并激活抗肿瘤免疫细胞，最终实现抑制癌症的转移。 其实早在1889年，英国医生Stephen Paget就提出了“种子和土壤”假说，认为肿瘤的“种子”只有在适合其生长的“土壤”（肿瘤微环境）中才会实现生长与发展[5]。如今逆转肿瘤免疫抑制微环境成为研究的热点。  图片来源：NIH 除了本论文中Kaplan教授团队提出的改造髓系细胞外，免疫界还有一个思路是耗竭免疫抑制髓系细胞。但过度的消耗会使患者免疫功能受损，面临着感染的风险，还可能使免疫抑制髓系细胞反弹，从而加速肿瘤生长[6]。相比之下，用髓系细胞作为平台来重塑免疫抑制微环境的这个策略更显优势。 目前，Kaplan教授实验室已经完成了人髓细胞的基因改造，改造后的人类髓系细胞(GEMys)能够产生IL-12并能有效激活免疫细胞。在这个基础上，他们计划临床试验中测试人GEMys的安全性。 奇点招人啦 Everybody Hi~！ 我们需要新鲜血液，为奇点注入新的能量。 来吧，成为奇点糕，和我们一起整新活儿！     以上就是我们目前正在寻找的小伙伴~ 如果你想和奇点糕们一起创作、创新，来加入我们。 简历和作品（如果有的话）请发至：hr@geekheal.com 也可直接加奇点糕的微信（geekheal-xintan）交流沟通，加好友时请备注：招聘+职位+专业领域。 我们在奇点等你。 参考文献： [1].Kaczanowska S, Beury DW, Gopalan V, et al. Genetically engineered myeloid cells rebalance the core immune suppression program in metastasis [published online ahead of print, 2021 Mar 19]. Cell. 2021;S0092-8674(21)00237-3. doi:10.1016/j.cell.2021.02.048. [2].https://www./news-events/press-releases/2021/engineered-myeloid-cells-prevent-cancer-spread [3].Kaplan RN, Riba RD, Zacharoulis S, et al. VEGFR1-positive haematopoietic bone marrow progenitors initiate the pre-metastatic niche. Nature. 2005;438(7069):820-827. doi:10.1038/nature04186 [4]. Giles AJ, Reid CM, Evans JD, et al. Activation of Hematopoietic Stem/Progenitor Cells Promotes Immunosuppression Within the Pre-metastatic Niche. Cancer Res. 2016;76(6):1335-1347. doi:10.1158/0008-5472.CAN-15-0204 [5].Awad RM, De Vlaeminck Y, Maebe J, Goyvaerts C, Breckpot K. Turn Back the TIMe: Targeting Tumor Infiltrating Myeloid Cells to Revert Cancer Progression. Front Immunol. 2018;9:1977. Published 2018 Aug 31. doi:10.3389/fimmu.2018.01977. [6].Paget S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast. 1889. Cancer Metastasis Rev. 1989;8(2):98-101. 本文作者丨巴莉 责任编辑丨BioTalker |
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