《Frontiers in Endocrinol (Lausanne)》杂志 2021年3月 26日在线发表加拿大University of Alberta的Tae Nakano-Tateno,、和美国University of Minnesota的 Kheng Joe Lau, Justin Wang,等撰写的综述《进袭性垂体瘤的多模式非手术治疗。Multimodal Non-Surgical Treatments of Aggressive Pituitary Tumors》（doi: 10.3389/fendo.2021.624686）。
高达35%的进袭性垂体肿瘤会复发，显著影响死亡率和生活质量。治疗管理可能是具有挑战性的，经常需要采取多模式治疗。目前的治疗方法，包括手术、如多巴胺激动剂、生长抑素受体激动剂等常规药物治疗和放疗，往往不能抑制垂体肿瘤的生长。近年来，化疗药物如替莫唑胺、卡培他滨（Capecitabine）、依维莫司（Everolimus）以及多肽受体放射性核素治疗对进袭性垂体肿瘤的抗肿瘤作用的研究越来越多，结果不一，但有时结果很有希望。这篇综述的目的是提供从临床前水平到临床应用的进袭性垂体腺瘤的非手术药物治疗及其疗效和使用方案的全面信息。介绍垂体肿瘤大多为良性且进展缓慢。大多数是非侵袭性的，通过手术治愈或长期药物治疗控制。然而，一些垂体肿瘤在(包括多次手术、放疗和药物治疗的)常规治疗下仍继续生长。最近的证据表明，烷化剂替莫唑胺(TMZ)，可以作为一种有价值的一线化疗治疗进袭性垂体瘤和垂体癌。然而，有些患者可能对TMZ没有反应。此外，许多患者在完成TMZ治疗后出现了疾病进展或疾病复发，尽管垂体瘤和垂体癌在治疗期间出现了退缩（regressed）。为了确保进袭性垂体肿瘤患者的长期积极结果，需要替代治疗选项。最近的病例报告显示TMZ联合卡培他滨在进袭性垂体瘤中有较好的无进展生存期。此外，已经报道了几种新的治疗方法。这些新疗法包括肽受体放射性核素治疗和mTOR抑制剂，表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，免疫检查点抑制剂，周期蛋白依赖激酶(Cdk)抑制剂，或维生素A衍生物。在这篇综述中，我们描述了每种治疗的机制、疗效和方案，并总结了文献中发表的研究和病例。替莫唑胺TMZ是一种口服烷基化剂，最初用于联合放疗治疗胶质母细胞瘤。TMZ于2006年首次用于治疗高风险垂体瘤。TMZ诱导DNA中O6位鸟嘌呤残基甲基化。O6 -甲基鸟嘌呤不正确地与胸腺嘧啶配对，触发错配修复系统，导致基因组中形成双链断裂，导致细胞周期阻滞和诱导凋亡。TMZ被欧洲内分泌学会(European Society of Endocrology)于2018年推荐为进袭性垂体瘤和垂体癌的一线化疗方案，通常能立即引出应答反应。TMZ的标准剂量为150-200mg /m2，连续5天，每28天(=1个周期)，至少6个周期(图1A)。TMZ是一种普遍耐受性良好的治疗方法。主要的副作用是疲劳和恶心。自2006年第一例TMZ用于治疗进袭性垂体肿瘤以来，已有12项超过5例患者的研究发表(表1)。累计病例366例，其中垂体癌113例。尽管不同研究的随访时间和对反应的定义不同，肿瘤大小缩小的总体反应范围为33% - 87%。在欧洲内分泌学会进行的一项规模最大的研究中，166例患者接受了TMZ作为一线化疗。37%的患者表现出放射影像学反应，33%出现病情稳定。同样，第二大研究有47例患者，包括13例垂体癌患者，报告称37%的患者在TMZ治疗后肿瘤体积缩小。在对来自11项进袭性垂体肿瘤研究的106例患者的荟萃分析中，47%的患者显示肿瘤缩小。
图1 (A)一个替莫唑胺(TMZ)疗程。TMZ每天2次(150-200mg /m2/d)，连续5天，每28天(=1个周期)。三个周期的TMZ后，用MRI进行治疗评估。对有应答反应的患者，TMZ至少持续六个周期。(B)一个周期卡培他滨(5-氟尿嘧啶前药)+替莫唑胺(CAPTEM)方案。口服卡培他滨(CAP)给(1500 mg/m2/天)在第1天到14天分为2个剂量，在第10天到14天每天两次TMZ(150到200 mg/m2/天)。这个2周的方案之后是2周的休息治疗。对于有应答反应的患者，至少继续CAPTEM治疗12个周期。
TMZ治疗激素分泌型和非激素分泌型垂体肿瘤的结果不同。本文回顾8项研究所包含的经TMZ治疗的100例垂体瘤患者，发现促肾上腺皮质激素细胞腺瘤和泌乳素细胞腺瘤的肿瘤缩小率分别为56%和44%。相比之下，无功能垂体腺瘤（NFPAs）只有22%的肿瘤应答率。另外两项研究也表明，与NFPAs相比，TMZ治疗功能性垂体瘤患者的肿瘤缩小效果较好。如上所述，对TMZ的即时反应大多是有利的；然而，在长期随访中经常发生肿瘤进展和复发(33%-63%)(表1)。在两项有长期随访的大规模研究中，46%(随访16个月停药后5个月)和38%(随访21个月，停药后12个月)的患者出现肿瘤复发。在另一项关注TMZ长期效应的研究中，多达63%的患者在开始使用TMZ后的中位16个月出现疾病进展。较长的TMZ治疗时间(超过12个周期)与较好的无肿瘤进展生存期相关。一项回顾性分析显示，长期治疗组(超过12个月)生存率高于短期治疗组(1-12个月)[5年总体生存率92% vs 54%]，提示较长的治疗周期可以增加持续缓解的可能性。然而，许多病例的报告显示，如果在初次治疗后出现肿瘤进展或全身转移，第二个疗程的TMZ无法诱导肿瘤退缩。因此，如果初始治疗不能控制疾病进展，不推荐再次使用TMZ。这种复发的原因之一可能与TMZ诱导的MSH6、CDKN2A/B、PIK3CA等基因的超突变有关，这些基因可能与TMZ耐药有关。表1来自于已发表的5例或以上病例系列的替莫唑胺(TMZ)在垂体瘤和垂体癌中的治疗反应。
已经确定了几种可能预测TMZ反应的生物标志物。其中一个标记是O6 -甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)，这是一种DNA修复酶，可以消解TMZ诱导的DNA损伤。MGMT的表达似乎与肿瘤对TMZ治疗的应答反应有关。大量研究表明，(通过免疫染色确定的)MGMT表达水平低与对TMZ有较好的治疗应答反应之间存在关联。然而，在其他几项研究中没有观察到这种关联(表1)。这种差异至少部分源于缺乏MGMT免疫染色的标准化评分系统。此外，在TMZ治疗过程中，MGMT的表达水平可能会升高，这可能会影响对MGMT表达的解释。目前，MGMT的表达仍被认为是TMZ反应的预测指标。另一个生物标志物是MutS Homolog 6 (MSH6)，一种DNA错配修复蛋白。已知胶质母细胞瘤中MSH6基因突变与TMZ耐药相关。一项研究表明，MSH6的表达与TMZ治疗后垂体肿瘤退缩呈正相关；然而，后续研究未能证实这种相关性。基于TMZ的联合治疗:卡培他滨(5-氟尿嘧啶前药)+替莫唑胺(CAPTEM)卡培他滨(口服系统性5-氟尿嘧啶前药)是一种抗代谢物，将5-氟脱氧尿苷三磷酸合并到基因组DNA中。卡培他滨通过抑制胸腺苷酸合成酶和降低胸腺嘧啶水平导致MGMT DNA修复活性减弱，从而增强TMZ的凋亡作用。CAPTEM是卡培他滨和TMZ的一种新型组合。本文报道了CAPTEM的两个体外抗肿瘤实验。一项对人类类癌细胞系的研究显示，在暴露于5-氟尿嘧啶(5-FU)之前加TMZ可产生协同的细胞毒性。本综述作者的另一项研究，使用小鼠促肾上腺皮质激素细胞肿瘤细胞，证明5-FU治疗联合TMZ在降低在培养基中的肿瘤细胞的细胞活力和减少释放的ACTH数量方面具有相加效应。CAPTEM的临床方案包括口服卡培他滨1500 mg/m2/天(第1天至14天最大m每日剂量2500 mg，分为两个剂量[maximum daily dose of 2,500 mg on days 1 through 14 divided into two doses])和TMZ 150至200 mg/m2/天(口服分为两剂)，第10天至14天。2周后停止治疗2周[图1B]。体外实验数据支持两种单独的TMZ治疗的疗效。具体来说，第一种治疗导致MGMT活性的部分减少，而第二种治疗是鸟嘌呤残基的甲基化一旦由MGMT修复则活性减弱的原因。CAPTEM的耐受性一般良好;在13例进袭性垂体瘤/垂体癌患者中，有12例患者能够耐受治疗，没有停止治疗(表2)。3例患者发生血小板减少，但只有1例患者因血小板减少和耐受性差而停止CAPTEM。另一位患者在未停止治疗的情况下出现淋巴细胞减少，还有一例患者由于恶心而CAPTEM最大剂量减少到75%(15)。在2011年报道CAPTEM首次用于垂体瘤，用于一种进袭性促肾上腺皮质激素细胞垂体癌。截至目前，已有13例初始使用TMZ（TMZ naïve）患者 用CAPTEM治疗的进袭性垂体瘤/垂体癌报道(表2)。13例中有11例临床或放射影像学改善，其中肿瘤进展停止达54个月。在7例垂体癌症患者(5例ACTH阳性，1例PRL阳性，1例PIT-1阳性)中，在CAPTEM治疗后5例患者(71%)最初显示肿瘤大小部分缩小，长达39个月没有肿瘤进展。这些报告包括两例用CAPTEM治疗的垂体肿瘤:一例是促肾上腺皮质激素细胞垂体癌，另一例是进袭性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤。这两例患者均曾接受过手术和放射治疗。第一例促肾上腺皮质激素细胞垂体癌患者在发生软脑膜播散后开始接受CAPTEM治疗。12个周期的治疗带来了39个月的肿瘤控制，并改善了临床和放射影像学上的肿瘤大小缩小。患者在肿瘤复发后重新开始CAPTEM，目前正在接受治疗。第二例患者患有进袭性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤，接受12个周期的CAPTEM治疗，在停止治疗22个月后导致肿瘤缩小而没有肿瘤再生长。至于CAPTEM的副作用，第二位患者出现了恶心，在第6个周期后将CAPTEM的剂量减少到最大剂量的75%即可控制。表2已发表的卡培他滨(5-氟尿嘧啶前药)+替莫唑胺(CAPTEM) (传TMZ )治疗侵袭性垂体瘤和垂体癌的病例。
CAPTEM也已用于TMZ耐药患者。已报道8例(3例分泌ACTH癌，2例分泌PRL垂体癌，1例零细胞垂体癌，2例未说明)(TMZ耐药患者)接受CAPTEM治疗后再进行TMZ单药治疗。然而，有7例(88%)的结果是不利的，只有1例(零细胞垂体癌)有部分癌退缩。从这个有限的数据集来看，CAPTEM似乎在初始TMZ 治疗患者中比那些TMZ耐药的患者更为有效。与TMZ单药治疗不同，目前尚不清楚肿瘤中MGMT表达是否可以作为CAPTEM反应的预测标志物。在6例接受CAPTEM治疗的进袭性垂体瘤中，MGMT低表达5例(83%)，1例在肝转移中阳性表达。这些低MGMT患者的结果各不相同，包括完全退缩、部分退缩和肿瘤稳定。需要进一步的研究来确定MGMT表达在预测CAPTEM治疗反应中的作用。
除了CAPTEM，也有一些TMZ联合其他治疗药物的病例报告。其中包括TMZ联合VEGF靶向治疗(贝伐珠单抗或阿帕塔尼)(Bevacizumab or Apatanib)和生长抑素受体配体(帕瑞肽)。在欧洲内分泌学会的一项调查中，1例TMZ联合贝伐珠单抗(bevacizumab)治疗的肿瘤部分退缩，1例沙利度胺(thalidomide)治疗的疾病没有进展，1例卡莫司汀(Carmustine)治疗的疾病进展(PD)。虽然需要进行前瞻性临床试验来确定CAPTEM治疗是否优于单独TMZ治疗，但根据一些病例报告和我们的实验数据，CAPTEM似乎是进袭性垂体瘤和垂体癌的一种有前途的治疗选择。肽受体放射性核素治疗肽受体放射性核素治疗(PRRT)是一种靶向治疗，利用放射性核素结合的生长抑素激动剂传递到表达生长抑素受体(SSTRs)的垂体肿瘤。由于有高水平的SSTR表达，PRRT已经成功治疗了神经内分泌肿瘤。PRRT治疗神经内分泌肿瘤成功后，开始应用于垂体肿瘤。放射性核素如钇90 (Y-90)、镥177 (Lu-177)和铟111 (In-111)与多肽或生长抑素激动剂(如DOTATOC、DOTATATE)结合，向肿瘤细胞传递辐射。因为这是一种靶向治疗，全身不良反应的风险低于常规放射治疗。PRRT是否能有效治疗管理进袭性垂体腺瘤或垂体癌的证据有限(表3)。从在2012年和2020年之间的英语文献综述中,我们发现总共15例描述PRRT治疗进袭性垂体瘤(11例)和垂体癌(4例)。在这些病例中，使用的治疗方案(剂量，放射性核素和肽的类型，放射性核素照射时间)和测量结果差异很大，总结在表3中。就肿瘤大小而言，在15例病例报告中，有6例(43%)对PRRT有反应。只有3例报告激素水平下降(20%，表3)。表3已发表的肽受体放射性核素治疗(PRRT)垂体瘤和垂体癌的病例。
总的来说，PRRT治疗耐受性良好，没有主要的副作用。在一项对30例晚期癌症(主要是神经内分泌肿瘤)患者的研究中，他们接受了高达75Gbq的累积剂量的[111In-DTPA0]奥曲肽，没有发现主要的副作用。血小板和白细胞可发生短暂性减少。我们回顾了15例经PRRT治疗的进袭性垂体瘤，其中1例出现了短暂的2级血小板减少症。没有明确的证据表明放射性核苷酸的剂量或类型是否影响预后。从我们对15例患者的回顾来看，总平均辐射剂量似乎相似，有反应者的平均辐射剂量为15.4 GBq，无反应者的平均辐射剂量为14.5 GBq。然而，两组的剂量差异很大(从0.4 GBq到37 GBq)，因此很难评估剂量是否影响结果。也不清楚治疗前放射性同位素摄取扫描是否与治疗结果相符。在分化良好的神经内分泌肿瘤和甲状腺髓样癌中，治疗前放射性同位素摄取总量并不能很好地反映预后，但在PRRT治疗后，放射性同位素摄取不均可能与预后不良相对应。在垂体肿瘤中，仅报道了1例的剂量学分析，其表现为异质性摄取模式与疾病的进展。了解生长抑素类似物(SSA)治疗和PRRT的疗效差异是很有意义的，然而，目前还没有直接的比较性研究。在这个阶段，PRRT是表达SSTR且对其他疗法有耐药性的进袭性垂体瘤的一种治疗选择。2018年欧洲内分泌学会指南将PRRT列为进袭性垂体瘤的替代治疗选择。总的来说，目前的证据并不表明PRRT是一种令人印象深刻的进袭性垂体瘤的有效治疗，然而，认为PRRT不是重要的治疗策略还为时过早，因为报告的病例中有一半是对TMZ耐药的，通常难以控制疾病的进展。
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