系统性红斑狼疮的生物制剂治疗

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系统性红斑狼疮（SLE）是一种可累及多个器官和系统的慢性自身免疫性疾病，可出现各种各样的临床表现。SLE的治疗在过去数十年来有了明显的进步，激素和传统免疫抑制剂的应用明显延长了患者的寿命。但是激素和免疫抑制剂严重的副作用，SLE持续的疾病活动、反复发作引起的器官损害仍是困扰临床的问题。生物制剂的出现或许可以帮助我们解决这些问题。近年来有很多不同类型的生物制剂进行了临床研究，但大多数研究都没有取得令人满意的结果。

1. 贝利尤单抗

贝利尤单抗是一种重组人IgG1λ单克隆抗体，具有结合可溶性BLyS受体的能力，从而抑制自身免疫性B细胞存活。它减少了B淋巴细胞向浆细胞的分化。在对1,600例SLE患者进行的两项大型 Ⅲ 期临床试验中，贝利尤单抗的疗效达到了主要终点。特别是在使用高剂量糖皮质激素、抗dsDNA抗体阳性且血清C3和C4补体水平较低的患者中，贝利尤单抗治疗具有显著的疗效。与常规应用激素及免疫抑制剂的患者相比，加用贝利尤单抗的患者SELENA-SLEDAI下降更多，PGA（医师全面评估）得分降低，生活质量（QoL）评分提高。

该研究还表明，贝利尤单抗可导致CD20+细胞耗竭60％~70％，并减少了幼稚和活化B细胞和浆细胞样细胞的数量。同时抗dsDNA抗体滴度降低了29％，总Ig水平也降低了。此外，与安慰剂组相比，接受贝利尤单抗治疗的患者发生严重复发的风险降低了62％。

接受贝利尤单抗药物治疗的患者的不良事件（包括严重不良事件和感染）数量与安慰剂组的不良事件数量相似，显示了良好的安全性。

在近期刚刚结束的一项为期104周的多国、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（BLISS LN）中，在标准治疗基础上，将活检证实为活动性狼疮肾炎的成年患者按1:1的比例分别接受贝利尤单抗或者安慰剂治疗。结果发现贝利尤单抗组比安慰剂组有更多的患者出现明显的肾脏疗效(43%比32%，P=0.03)，贝利尤单抗组的抗dsDNA抗体和抗C1q抗体较安慰剂组减少更多，补体C3和C4水平升高更多，同时有较好的安全性。

自贝利尤单抗上市以来，已经获得EULAR、ACR、BCR，以及中国指南等多个指南的高等级推荐。

2. 注射用泰它西普

泰它西普（Telitacicept）是通过重组DNA技术将B细胞表面受体TACI的胞外段与IgG1 Fc段连接，制备而成的新型全人源TACI-Fc融合蛋白，可与TACI的两个配体APRIL和BLyS相结合，抑制未成熟的B细胞进一步发育成熟，并抑制成熟B细胞分化为浆细胞，从而抑制异常浆细胞产生自身抗体。泰它西普的 Ⅱ b期临床试验达到了主要终点，160 mg剂量组在治疗第48周时，SRI4的应答率达到了69.6%，而安慰剂组仅为32%。SELENA-SLEDAI评分改善≥4分的患者改善率达到78%，显著优于安慰剂组的50%。此外，补体C3、C4水平也有显著提高。160 mg剂量组在52周时的严重复发风险较安慰剂组降低了55.5%。泰它西普的AE发生率与安慰剂组无显著差异。目前泰它西普已上市。

3. Atacicept

Atacicept（TACI-Ig）是一种完全人源化的重组融合蛋白，可中和BAFF和APRIL，是可溶性BAFF和膜相关BAFF的抑制剂。安慰剂对照的 I b期SLE临床试验结果，随着Atacicept剂量的增加可减少外周B细胞计数和剂量相关的Ig水平。但是在随后的Ⅱ/Ⅲ期研究中，由于出现血清IgG水平的严重下降和严重感染，该试验在开始后不久就已中止。

在2016年完成的接受标准疗法治疗的活动性SLE（SLEDAI-2K评分≥6分）患者的24周 Ⅱ b期随机安慰剂对照试验（ADDRESS Ⅱ）的结果并未证实严重AE的发生率在接受Atacicept的患者中更高。同时，该研究还发现在接受Atacicept的患者中，SRI-4的达标率高于安慰剂。有趣的是，基线疾病活动度较高（SLEDAI-2K评分≥10分）的患者并未从治疗中受益。

4. 利妥昔单抗

利妥昔单抗（RTX）是一种嵌合的小鼠人单克隆抗体，可选择性结合B细胞（从前B细胞到记忆B细胞）表面上的CD20跨膜抗原，导致细胞周期停滞并最终导致细胞凋亡。这些细胞通过补体依赖性裂解，抗体依赖性细胞毒性和吞噬作用进一步破坏。B细胞功能障碍导致其向浆细胞的分化受到破坏，致病性自身抗体产生减少。抑制CD20+细胞诱导所有成熟B细胞的消耗，但对浆细胞没有影响。B细胞的再填充通常发生在RTX给药后6~9个月，主要涉及幼稚的或抗原缺乏的过渡性B细胞的一部分。重复使用RTX可能会导致低球蛋白血症。

2002年首次报道了RTX对SLE患者有效性。在随后的研究中，在合并关节和黏膜皮肤症状、浆膜炎、血细胞减少和神经系统受累的SLE和LN患者中证实了该药的疗效。然而，两项针对非肾病性SLE（EXPLORER，II / III期）和LN（LUNAR，III期）患者的大型、双盲、随机、安慰剂对照研究未能达到主要终点。即便如此，RTX仍然被广泛用于临床治疗中，在一些患者中能有效控制SLE症状（包括LN）。由于观察到应用RTX后患者体内BLyS水平经常会有所升高，因此RTX诱导治疗LN（CALIBRATE）后加用贝利尤单抗的相关研究正在进行中。

5. 托珠单抗

托珠单抗（Tocilizumab）是针对可溶性和膜结合IL-6受体的人源化IgG1单克隆抗体。IL-6是一种促炎细胞因子，参与B细胞分化为浆细胞和T细胞分化为效应T细胞。IL-6主要由巨噬细胞和T细胞分泌，与I型干扰素具有协同作用。这提示IL-6可能是SLE中B细胞过度活跃的关键驱动因素，并可能在疾病过程中介导组织损伤。SLE患者血清、肾脏和皮肤活检样本中这种细胞因子水平的升高与疾病活动性和血清抗dsDNA抗体滴度呈正相关。

在评估托珠单抗在SLE中的疗效的 I 期临床试验中，临床参数，尤其是关节以及血清抗dsDNA抗体有了显著改善。其不良反应主要是剂量依赖性中性粒细胞减少和轻度至中度感染，与类风湿性关节炎试验中的发生率无明显差异。

6. 白介素2

白介素2（IL-2）是一种多功能T细胞生长因子，它可以调节T细胞具有恢复免疫平衡，减轻免疫炎症反应，从而缓解免疫性疾病。在一组接受低剂量IL-2治疗的SLE（n=38)患者的小样本临床试验中，SRI-4应答率接近90%。此外，补体水平、抗dsDNA抗体水平和尿蛋白量也有下降。

另一项随机、双盲、安慰剂对照研究纳入60例活动性SLE患者，在标准治疗下接受小剂量IL-2（n=30）或安慰剂（n=30）治疗12周，并随访12周。在12周时，IL-2组和安慰剂组的SRI-4应答率分别是55.17% 和30.00%（P=0.052），在第24周时IL-2组的SRI-4应答率是65.52%，而安慰剂组为36.67%（P=0.027）。狼疮性肾炎患者的完全缓解率为53.85%（7/13)，安慰剂组为16.67%(2/12）(P=0.036)。在IL-2组未观察到严重感染，但在安慰剂组有2例严重感染。证实小剂量IL-２在治疗SLE中有一定疗效和安全性。

7. 阿巴西普

阿巴西普（Abatacept）（CTLA4Ig）是一种重组可溶性融合蛋白，由人细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）的胞外域和人IgG1的Fc片段组成。阿巴西普选择性地调节CD28+T细胞完全激活所必需的关键共刺激信号。阿巴西普具有以大于CD28的亲和力结合并阻断抗原呈递细胞表面上的CD80（B7-1）或CD86（B7-2）分子的能力，从而抑制了T细胞活化这一关键的共刺激信号通路。阿巴西普主要抑制幼稚的T细胞活化，并且对抑制记忆CD4+T细胞的活化作用不明显。

一项在患有活动性LN的患者中进行的多中心、随机、双盲 Ⅱ/Ⅲ 期临床试验中，阿巴西普与泼尼松和MMF联合给药，在第52周时达到主要终点。由于其反应良好，目前正在进行一项 III 期、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，以评估阿巴西普在同时接受MMF和泼尼松治疗的活动性LN患者中的安全性和有效性。

迄今为止，在SLE中使用生物制剂治疗的临床试验结果大多不令人满意。目前完全达到主要临床终点的是贝利尤单抗和泰它西普，二者目前已经获批。随着基础研究的蓬勃发展和其他自身免疫性疾病的生物疗法的研究进展，SLE的生物制剂治疗一定会有更大的突破。

作者：靳洪涛

来源：医学参考报风湿免疫频道