Brugada综合征：传统认识与更新

吴林 彭军 * 李槟汛

北京大第一医院

*西安交通大学儿童医院

临床心电学杂志   

   Brugada 综合征（Brugada syndrome, BrS）是与离 子通道基因突变相关的一种遗传性心脏离子通道 病，主要表现为心电图右胸（V1~V3 ）导联 J 点抬高伴 ST 段穹窿样抬高，临床特征表现为患者可能发生多 形性室速和室颤，引起晕厥，甚至心脏性猝死（sudden cardiac death，SCD）。BrS 总发病率约为 0.05%[1]，以东 南亚地区发病率最高（1/1000~2000），欧美国家相对 较低（1/5000~10000），健康青年男性多见[2]。1992 年， Brugada 兄弟最早报道了 8 例心电图表现为右束支阻 滞图形伴 ST 段抬高的患者反复发生晕厥和猝死[3]；1996 年，由严干新教授等率先引入了 BrS 这一概念；2002 年[4]以及 2004 年[5]分别制定了 BrS 的两个国际 专家共识。2015 年，美国心律协会（HRS）、欧洲心脏 节律学会（EHRA）和亚太心律协会（APHRS）的 18 位 来自美国等多个国家的相关专家在中国上海制定了 J 波综合征（包括 BrS 和早复极综合征）的上海共识。2020 年 9 月 29 日，中国心电学会遗传心律失常心电 图工作委员会举办的遗传性心律失常专题讨论会讨 论了 BrS 的病因（发病机制和遗传学）、诊断（诊断标 准、鉴别诊断）、危险分层以及治疗等，同时结合两个 临床病例进行了系统的阐述、讲解和讨论，本文对上 述内容予以总结，希望能增进临床工作者对 BrS 的 进一步了解，并予以重视和关注。

一. BrS 的发病原因 

（一）遗传学病因 

   上海共识明确了 18 个与 BrS 相关的基因变异， 分 别 是 SCN5A、SCN10A、SCN1B、SCN2B、SCN3B、 GPD1L、RANGRF、SLMAP、KCNE3、KCNJ8、KCNE5、 KCND3、HCN4、CACNA1C、CACNB2B、CACNA2D1、 TRPM4 和 PKP2，多为钠、钾、钙离子通道相关基因的变异[20]。其中 SCN5A 基因的变异最常见，检出率约为 18%~28%[21]，是中国指南唯一推荐检测的 BrS 相关 基因[6]，但这个基因的假阳性率为 3%~5%[22]。上海共 识 7 认为：应以概率论来解读基因结果在诊断 BrS 的 作用，不能单纯根据基因检测结果进行诊断或排除诊 断，基因结果应结合临床资料作为支持诊断的证据。

（二）电生理学机制 

   BrS 的发病机制尚未完全阐明，目前较认可的三 种假说包括：复极化假说、去极化假说和神经嵴假 说。这三种理论在 BrS 的发生中并非独立存在，也可 能相互协同而发挥作用[9]。

1 复极化假说 

   复极化假说认为 BrS 的形成与内向钠、钙电流以 及外向钾电流异常有关。产生 Ito 的钾通道在右心室 流出道外膜区域分布较内膜多，故心外膜 1 相有明显 的尖峰（动作电位 1 相）和尖峰后切迹（图 1A）[10, 11]， 内、外膜间的尖峰电位差是心电图 J 波形成的原因。在正常心脏，J 波幅度小或与 QRS 波融合，但当动作 电位 0 期 Na 内流减少时（如 SCN5A 基因突变或使 用钠通道阻滞剂），造成峰电位幅度降低，或 Ca2 内 流减少导致 2 相幅度降低时，Ito 相对增大，内、外膜 电位差更明显，因此 1 相膜电位迅速下降，形成明显 切迹，2 相圆顶波下移，穹窿变小；心电图上 J 波也更 突出。如若峰电位进一步被抑制，Ito 相对更大，Ca2 内流明显减少乃至完全不能内流，至平台期完全消 失，膜电位提前复极，动作电位时程缩短，复极的透 壁离散度明显增加。心外膜细胞 2 相圆顶波不均一 丢失，处于圆顶期的外膜细胞与丢失圆顶期的外膜 细胞之间存在电位梯度，电流从前者流向后者，发生 2 相折返，使后者再次除极，出现 R- on- T 的室性早 搏，引发室速 / 室颤（图 1B）[12~14]。

2. 去极化假说 

   除极化假说认为，右室流出道（RVOT）处的传导延缓是 BrS 发生的重要原因。Nademanee 等[15]发现，由 于 RVOT 外膜传导延迟，BrS 患者心电图可观察到晚 电位和碎裂双电位，对该处射频消融后，患者室速 / 室颤易感性降低，且心电图恢复正常。由于 RVOT 处 兴奋传导减慢引起的延迟除极（图 2A、2B），使 RVOT 与右心室之间存在电位差，使得兴奋由右心室传至 RVOT，再回到右心室，构成传导的闭环（图 2C）。此时 对应 RVOT 体表投影的 V1~V3 导联则出现 ST 段上抬 （图 2D）。在下一个心动周期，RVOT 电位高于右心室， 闭环传导方向反转（图 2E），则心电图出现 T 波倒置 （图 2F）[16]。RVOT 部位的兴奋传导减慢可能与 SCN5A 基因突变[17]、Cx43 的减少和心肌纤维化[18]有关。

3. 神经嵴细胞假说 

   这个假说整合了去极化和复极化假说，认为 RVOT 及其周围组织与心脏其他部位胚胎来源不同， 故而电生理特性及解剖特性也有所不同。BrS 的发生 是由于胚胎发育中 RVOT 及其附近组织神经嵴细胞 异常表达，导致了缝隙连接蛋白，尤其是 Cx43 的异 常表达，使得心肌复极不均一，且合并 RVOT 部位传 导延缓，最终导致心电图改变和恶性心律失常[19]。

   在讨论环节中，严干新教授指出复极异常是主 要机制，下列证据不支持除极假说； 

（1）奎尼丁虽然是钠通道阻滞剂，但能阻断 Ito 电流，是 BrS 强有力的治疗药物，而其他的Ⅰ类药物 如氟卡尼、普罗帕酮却诱发 BrS 波； 

（2）RVOT 区域射频消融治疗 BrS 不能作为除 极化假说的支持证据，只能说明 BrS 病变局限在 RVOT 处； 

（3）2 型和 3 型 BrS 相当于是在其他导联上的 J 波抬高和 ST 段抬高，类似于传统意义上的早复极综 合征，危险性不高； 

（4）下壁导联罕见 1 型 Brugada 波，在慢频率下 可出现，频率快时又消失，呈动态变化。严教授认为 Brs 和早复极综合征机理相通。

二. BrS 的诊断 

（一）诊断标准 

   上海共识 7 更新了 BrS 的诊断标准。 

（1）在第 2、3 或第 4 肋间的右胸导联（V1~V2 ）6 个位置中，有≥1 个导联观察到自发性 1 型 Brugada 心电图（J 点抬高≥2mm 伴 ST 段穹隆样抬高）即可 确定诊断； 

（2）若由钠通道阻滞剂、发热或饱餐激发出的 1 型 Brugada 心电图，需同时具备以下至少一项表现方 可诊断为 BrS：①有室颤或多形性室速的证据；②晕 厥很可能由心律失常引起；③＜45 岁的家族成员中发生 SCD 且尸检阴性；④家族成员表现为穹窿型心 电图改变，或夜间濒死呼吸。如果上述患者由电生理 检查中给予 1~2 个期前收缩可诱发出室速 / 室颤，则 更支持 BrS 的诊断；

（3）对于 2 型（马鞍型）或 3 型 ST 段抬高者，若 经发热或钠通道阻滞剂激发后转变为 1 型 Brugada心电图可认为是 1 型改变，但诱发 1 型改变的患者 心律失常发作的危险性低，如果诊断为 BrS 可能造 成过度诊断。此次共识还给出了 Brs 诊断的评分标准 （表 1）：总分≥3.5 时可确诊或极可能为 BrS；2~3 分 为可能 BrS；＜2 分无诊断意义，并建议这些标准中 必须包含一项心电图改变。

（二）临床表现 

   BrS 患者以 V1~V3 导联 ST 段抬高及 ST 段形态 多变、心脏结构无明显异常、多形性室速 / 室颤和晕 厥反复发作、以及心脏性猝死为特征。美国疾病控制 预防中心的回顾分析表明，与冠心病患者的猝死不 同，BrS 患者的猝死大多发生在 22:00 至 8:00 之间， 伴有呻吟、呼吸浅慢而困难，有时突发晕厥，发作时 心电图监护几乎均为室颤。

（三）辅助检查 

1 心电图检查 

   BrS 诊断的主要依据之一为心电图表现，可分为 以下 3 种（图 3）。其中只有 1 型改变可诊断 BrS，其 他类型可诊断为 Brugada 心电图或 Brugada 波。1 型：J 点及 ST 段抬高＞2mm，呈“穹隆”形改 变，T 波倒置，ST 段与 T 波之间无等电位线； 

2 型：J 波抬高幅度＞2mm，ST 段下斜型抬高，T波正向或双向，ST- T 改变呈“马鞍”型； 

3 型：ST 段抬高＜2mm，呈“穹隆”型或“马鞍”型。 

2. 药物激发试验 

   对临床上心电图为 2 型或 3 型 Brugada 改变的患 者，或有 BrS/SCD家族史的无症状患者，可以在密切监护下进行钠通道阻滞剂激发试验[23]。常用的激发试验药 物见表 2，其他药物可在网站 www.brugadadrugs.org查 询。给予药物后出现典型 1 型 Brugada 心电图变化即 为阳性。需要指出的是：经药物诱发性 1 型 Brugada 心电图改变的患者，上海共识认为其猝死的危险性 低，按传统标准造成假阳性率高，并可能过度诊断为 BrS[7]。儿童期进行阿义马林激发试验敏感性低、风险 高，应谨慎选用。“饱餐试验”作为替代方案，可对比大量进食前后的心电图变化。

三. 鉴别诊断 

   Brugada 心电图表现可出现在其他多种疾病，这些情况又被称为Brugada 拟表型（Brugada phenocopy）[24]，是指临床上因其他诱因或病因而出现 典型的 Brugada 心电图，且去除病因后心电图可恢复 正常，无 BrS 相关症状以及 SCD 家族史，钠通道阻滞 剂激发试验阴性，基因检测结果阴性（非必需）。

（一）BrS 拟表型的诱因 / 病因（表 3） 

（1）代谢相关因素：如电解质紊乱（低 / 高钾血 症、低钠血症和高钙血症）、高热或低体温等；

（2）肺栓塞； 

（3）机械挤压如漏斗胸、胸壁震荡综合征等，与 RVOT 损伤有关；

（4）心肌与心包疾病：如心肌损害、心肌淀粉样 变性、急性心包炎等；（5）迷走神经张力异常：夜间迷走神经张力增高 及心动过缓可加剧心电图改变[25]。

（二）获得性 Brugada 心电图 

   发热以及药物诱发的 Brugada 心电图因发生机 制、临床意义及预后和 Brugada 拟表型不同，称为获 得性 Brugada 心电图[26]。发热可使隐匿患者心电图出 现 1 型改变[27]，推测与 SCNA5 基因变异对温度敏感 的异质性有关[28]。此外药物、可卡因、酒精摄入等均可 导致心电图改变更加明显，亦有可能导致恶性心律 失常，但风险性较低。

（三）致心律失常性心肌病 

   致心律失常性心肌病（AVRC）是一种遗传性心 肌病，因编码心肌桥粒蛋白的基因突变，导致心肌细 胞被纤维或脂肪组织替代，导致室性心律失常甚至 SCD，可合并右心室扩大和心力衰竭[30]，与 BrS 有类 似之处。两者的鉴别点有以下几点。

（1）主要致病基因不同； 

（2）ARVC 影像学显示明显的右心室结构异常， 而 BrS 表现为正常或轻度异常； 

（3）ARCV 患者心电图右胸导联 QRS 波时限延 长，出现 Epsilon 波，T 波倒置，而 BrS 表现为类右束 支阻滞图型，右胸导联 ST 段起点抬高和 T 波倒置； 

（4）ARVC 相关的室性心律失常由瘢痕相关折 返所致，为单形性类左束支阻滞型室速 / 室颤，但 BrS 诱发的室性心律失常则由 2 相折返所致，为多形性室速 / 室颤； 

（5）ARVC 可出现心悸，晚期可发展为心衰。

（四）早复极综合征 

   BrS和早复极综合征（earlyrepolarization syndrome， ERS）同属 J波综合征，两者具有很多相似之处。 

（1）均多见于青壮年男性； 

（2）致病基因突变相似； 

（3）心电图呈动态改变； 

（4）多于睡眠或低强度体力活动时发作室颤； 

（5）低体温或迷走神经张力增加可加剧心电图改变； 

（6）许多药物（如奎尼丁、异丙肾、西诺他唑）等 都有改善效应。

   但两者也有明显的不同点。 

（1）心脏受累部位不同：ERS 患者的显著 J 波出 现在侧壁（1 型）、下侧壁（2 型）或下侧壁 前壁或右 胸导联（3 型）； 

（2）ERS 患者心脏结构一般正常； 

（3）发病率的地域差异：在欧洲，两者发病率近 似或相等；而在亚洲，BrS 的发病率高于 ERS； 

（4）BrS患者的晚电位和房颤的发生率高于 ERS； 

（5）钠通道阻滞剂主要影响 BrS 的复极和 ERS 的除极：应用钠通道阻滞剂后 BrS 患者 J 波幅度增 加，而 ERS 患者的 J 波幅度降低，考虑与 QRS 时限 延长相关。

四. 危险分层 

   对 Brugada 心电图表型的患者进行危险分层有 助于筛选高危人群，从而选择合适的治疗方案（图 4）。

（一）临床表现 

   临床表现预测 BrS 患者危险性的价值最高。 

1 心脏骤停：有心脏骤停史的患者再发室颤的风 险大：分别为≈35%/4 年[31]，44%/7 年[32]，48%/10 年[33]； 

2. 晕厥：曾出现晕厥的患者，风险中等：较无症 状患者高 4 倍，但较有心脏骤停史的患者低 4 倍[31]； 

3. 无症状：这些患者以后发生症状的危险性较 低，约为 0.5%/ 年[31]。

（二）年龄和性别 

   BrS 患者心脏骤停发生的平均年龄为 39~48 岁， 儿童少见，老年患者多无症状，一般情况下预后较好[34]。BrS 患者发生心脏骤停者中男性占 64%~94%，男性 出现自发性 1 型 Brugada 心电图或电生理检查中室 颤的诱发率均高于女性[35]。由于大多数无症状 BrS 患 者为男性，性别不是心律失常发生的独立预测因子。

（三）自发性与药物诱导性 1 型 BrS 患者临床情况的对比 

   自发性 1 型 Brugada 心电图改变是心律失常事 件的独立危险因素，患者心律失常事件发生的风险 高于钠通道阻滞剂诱发的 1 型 Brugada 心电图者[31]。反复检查心电图发现，多数患者不存在心电图的持 续改变，因此应慎重对待单次心电图检查在危险分 层中的意义。

（四）基因型与家族史 

   SCD 家族史[36]以及 SCN5A 基因突变[31]都不是预 后的预测因素，但对于临床诊断有支持作用。

（五）电生理检查及心室程序刺激 

   电生理检查对预后评估的价值存在较大争议。虽然室颤的诱发率在既往心脏骤停存活者中最高， 晕厥患者中等，无症状患者最低[37]，但多数学者认为 室颤诱发率高低对预后的预测价值有限。电生理检 查应用的期前刺激方案、刺激部位和期前刺激的数 目可能影响预测价值[9]。

（六）心电图指标 

   与 BrS 患者的危险程度相关的指标包括以下 几点。 

（1）碎裂 QRS 波； 

（2）同时出现 1 型 Brugada 波和下侧壁导联 ERS； 

（3）显著的 J 波或 ST 段抬高且具有动态改变。与 BrS 危险相关，但证据有限或结论不一致的 指标包括以下几点。 

（1）信号平均电图记录到的晚电位；

（2）微小的 T 波电交替； 

（3）钠通道阻滞剂激发试验中出现的微小 T 波 电交替； 

（4）QRS 波时限延长； 

（5）aVR 导联显著的 R 波； 

（6）运动试验停止后心电图 1 型 Brugada 波的 ST 段抬高幅度增大； 

（7）Tpeak- Tend 间期延长和 QT/RR 曲线斜率变 得陡直[38]。

五. 治疗 

（一）患者教育与生活方式调整 

   在日常生活中，患者应尽量避免可能诱发恶性 心律失常的因素，如迷走神经张力增高、特定药物、 酒精和可卡因摄入等。发热时应积极使用退烧药物 并密切监测心电图变化。BrS 的心电图改变在运动后 即刻有加重的现象，推测与迷走神经张力增高有关。 

（二）植入型心脏复律除颤器（ICD） 

   对高危患者，ICD 是唯一被证明可有效预防 SCD 的治疗措施。既往有 SCD 病史或心电图室速 / 室颤的证据，不论伴或不伴晕厥，ICD 植入为 I 类推 荐。BrS 患者有症状且记录到 1 型心电图改变时，晕 厥可能由室速 / 室颤引起，植入 ICD 是 IIa 类推荐；BrS 患者无症状但在心脏程序电刺激可诱发出室颤 时，植入 ICD 是 IIb 类推荐。对无症状的自发性 1 型 Brugada 心电图患者实施电生理检查，如可诱发出室 速 / 室颤，应予 ICD 治疗。但不建议无上述特征的无 症状患者植入 ICD[7]。 

（三）起搏器治疗 

   BrS 患者的心律失常事件和 SCD 常发生于睡眠 或休息时，与心率减慢相关，目前还没有充分的证据 证实起搏治疗有效。 

（四）导管消融治疗 

   BrS 患者 RVOT 外膜记录到的晚电位和双极电 图记录到碎裂电位进行导管消融后，心律失常的易 感性显著降低，心电图表现得到改善，室速 / 室颤不 能再被诱发，大多数患者的 Brugada 电图改变在数周 或数月内恢复正常。长期随访（20 个月）中少数需要 继续药物治疗，室速 / 室颤无复发[15]；对其他措施不 能控制心律失常或者不能安装 ICD 的患者可考虑导 管消融；反复发作电风暴而引起 ICD 频繁放电的 BrS 患者，也建议导管消融治疗[8]。不适合安装 ICD 或者 ICD 植入后反复放电的患者，奎尼丁和导管消融是 I 级推荐。

（五）药物治疗 

1 奎尼丁能显著抑制 Ito，是治疗 BrS 的一种有 效药物[14]，奎尼丁可使 ST 段恢复正常，并预防 2 相折 返和多形性室速的发生[39]，对电生理检查诱发室颤的 有效预防率为 76%~90%[40, 41]。电风暴或植入 ICD 后 反复适当放电，应考虑使用奎尼丁。对无症状的自发 性 1 型 Brugada 心电图改变，有 ICD 适应证，但拒绝 或有 ICD 植入禁忌的 BrS 患者，也可使用奎尼丁（Ⅱa 类推荐）[7]。推荐剂量为 600~900mg[42]。 

2. 增加 L 型钙电流的药物，如 β- 肾上腺素激 动剂（异丙肾上腺素、地诺帕明、间羟异丙肾上腺素） 治疗有效。合并电风暴时，异丙肾上腺素为Ⅱa 类推 荐。异丙肾上腺素与奎尼丁合用可有效控制室颤风 暴并使抬高的 ST 段恢复正常[43]。 

3. 磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂西洛他唑可通过增加 cAMP 和心率增加钙电流（ICa）、减小 Ito，纠正 ST 段的 抬高，起到预防室颤的作用[44]。实验模型研究证实，米 力农比西洛他唑更能抑制 ST 段抬高及心律失常[45]， 但还没有临床应用的报道。

4. 稳心颗粒是一种中药，可抑制 Ito，在动物模 型中与低浓度奎尼丁联合应用可抑制多形性室速 的发作[46]。 

5. 其他可增加锋钠及晚钠电流的药物，如苄普 地尔[47]，也可能有治疗作用。

六. 病例分享 

   本次中国心电学会遗传心律失常心电图工作委 员会遗传心律失常专题讨论会议上，两位医生提供 了精彩的病例分析。

   浙江大学医学院附属二院心内科潘小宏教授分 享了《Brugada 综合征合并右束支阻滞：危险性增高》 的病例[48]。此例患者于 2015 年无诱因反复晕厥，意识 丧失。心电图表现为窦性心律，记录到 1 型 Brugada 波合并完全性右束支阻滞（CRBBB）图形（图 6A），ICD 植入后仍反复发作电风暴。后给予奎尼丁（100mg，每 日 3 次）口服治疗 10 个月无电风暴发作；停用奎尼丁 后再次反复发作多形性室速电风暴触发 ICD 放电（图 6B），再次服用相同剂量奎尼丁后随访 1 年余，患者无 心律失常发作 （图 6C）。该病例提示：①BrS 合并CRBBB 少见且容易漏诊，BrS 心电图可被 CRBBB 掩 盖，且发生室性心律失常的可能性较大；②ICD 能终 止 BrS 患者室速 / 室颤发作；③若患者植入 ICD 后反 复发作 ICD 放电、电风暴，可考虑低剂量奎尼丁治疗， 对预防 BrS 患者室性心律失常有效。

   深圳市人民医院心内科梁新剑教授分享了 《Brugada 综合征介入治疗》的病例，该患者是一位 30 岁的男性，因心悸气促就医，20 岁时曾有 1 次晕厥， 家族有猝死史（具体不详），有典型的 Brugada 心电图 改变，伴阵发性房扑 / 房颤合并室内差异性传导。对 该患者行心房扑动消融术后植入 ICD，在射频消融 术中可见 RVOT 有低电压区并进行基质消融。基因 检测提示该患者在 SCN5A 基因上存在一个已知的 与 Brugada 综合征相关的致病性变异。该患者射频消 融术后采用倍他乐克常规治疗，后期经过近 3 年的临床随访预后良好。通过基因检测，患者的临床表型 与基因检测的结果比较吻合，这为患者的临床诊断 与治疗提供了重要参考。

   上述两例患者基于当时条件限制没有行心脏磁 共振检查，与会专家建议由于此类患者 Brugada 综合 征和致心律失常右室心肌病都是右胸导联心电图异 常，在条件允许下最好能行心脏磁共振检查，观察心 肌结构变化对鉴别诊断能提供有利帮助。BrS 在遗传 特征和危险性评估上与其他类型遗传心律失常不 同，散发和诱发的 Brugada 心电图患者危险性低。第 一例病例讨论了低剂量奎尼丁的治疗效果，ICD 后 反复电风暴及服用奎尼丁治疗后电风暴消失，提示 低剂量奎尼丁治疗需要进一步研究；第二例患者合 并复杂房性心律失常，在消融治疗房性心律失常基 础上，RVOT 的基质消融对预防复发的可行性和有效性需要进一步考虑。以上说明在目前 BrS 患者的治 疗中、奎尼丁、ICD，射频消融等为重要的方法。

参考文献 略

利益冲突：无