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编译：北越城主，编辑：谢衣、江舜尧。 原创微文，欢迎转发转载。 论文ID 内容 1. 代谢物检测方法 代谢物种类众多且结构复杂。诸如大肠杆菌和酿酒酵母等微生物分别具有3700至16000个代谢产物。单个植物被认为具有30000–80000种代谢产物，整个植物界包含200000至1000000种代谢产物。植物数量最多的是次生代谢产物和脂质。脊椎动物可能具有与植物有相似的代谢组，大多数代谢物是不同类型的脂质，而不是植物中的次级代谢物。由于人类饮食结构多样，并且接触到各种各样的药物，食品添加剂，化妆品和日用化学药品，因此人们普遍认为，人的代谢组可能包含超过一百万种内源性和外源性化合物。然而，迄今为止，在智人中仅发现了114000种化学物质。 与人类基因组相比（〜20300个基因）或人类蛋白质组（620000种蛋白质），代谢组既较大，又更难测量（图1）。基因组仅由四个核苷酸碱基组成，而蛋白质组则由20个蛋白质生成氨基酸组成，而代谢组则由成千上万种属于数千种不同化学类别的化学物质组成。这种化学上的复杂性意味着与基因组或蛋白质组学测量相比，代谢组学测量需要更多的设备。 特别是，代谢组学研究人员必须结合使用分析工具，例如核磁共振（NMR）光谱仪，质谱仪（MS），气相色谱（GC），液相色谱（LC）系统，离子迁移系统（IMS），毛细管电泳（CE）系统，集成液相色谱-质谱（LC-MS），毛细管电泳-质谱（CE-MS），离子迁移谱-质谱（IMS-MS），气相色谱-质谱（GC-MS），或LC-MS / NMR系统，以分离和检测在代谢组中发现的许多不同类别的化学物质。相反，基因测序只需要一种类型的仪器（DNA测序仪），而蛋白质测序/表征通常只需要一种高分辨率的质谱仪。 图1 基因，蛋白质和代谢物紧密相连的示意图 图2.特定器官如何产生或消耗特定代谢产物的示意图 1.1代谢组学研究流程 代谢组学实验的标准工作流程示意图（图 3）。通常，收集生物样品（例如组织，器官或细胞培养物）并进行代谢淬灭（使用液氮）。然后将样品提取或均质化以产生包含数百至数千种液体的混合物代谢产物。在许多情况下，收集生物流体（例如血液，尿液或细胞生长介质）要比组织样本容易得多，因为这避免了侵入性组织提取过程。一旦获得了合适的生物流体，就可以通过一个或多个分析化学平台运行该平台，包括LC-MS，GC-MS，CE-MS，IMS-MS或NMR系统。 图3代谢组学实验的典型工作流程 MS仪器非常灵敏，通常只需要几微升的液体即可进行实验。但是，电离过程需要使样品气化，因此MS是一种固有的破坏性技术。与MS不同，NMR是一种非破坏性方法。这意味着可以一次又一次地回收和重新测量样品。但是，NMR不是特别灵敏的技术。实际上，它的灵敏度通常比MS低10-100。现代NMR和MS仪器能够分离，检测和表征复杂混合物中的成百上千种化学物质，例如生物流体或组织提取物。在大多数涉及生物流体或组织提取物的代谢组学研究中，NMR，GC-MS，CE-MS或LC-MS仪器都会产生由数千个峰组成的光谱或色谱图。这些峰通常对应于一种或多种独特的化合物（在MS中）或部分单一化合物（在NMR中）（图4）。由于生物流体MS或NMR光谱中存在如此多的独特化合物和如此多的部分重叠峰，因此必须使用包含纯化合物的参考MS或NMR光谱的大型数据库来确定这些光谱中的哪些峰与哪些化合物相匹配。该过程称为色谱图去卷积（图5），光谱去卷积可以手动或半自动完成，通常会产生一系列代谢物（或推定的代谢物）及其浓度。光谱解卷积过程完成后，可以使用多种统计方法和途径分析来确定哪些化合物或光谱峰发生了显着变化（从一个样品到另一个样品，或者从一个组到另一个组），以及为什么发生变化。 图4人类尿液中有机酸的气相色谱-质谱（GC-MS）典型色谱图 图5基于质谱（MS）的代谢组学如何完成光谱去卷积和化合物鉴定的示意图 1.2代谢组学实验选择 一般而言，代谢组学实验有四种类型：1. 靶向代谢组学，2. 非靶向代谢组学，3. 代谢通量，4. 代谢物成像。实验的类型的选择很大程度上取决于所提出的问题和进行研究的实验室的仪器平台。 靶向代谢组学的重点是鉴定和定量代谢组内一小部分化合物（50-500）。非靶向代谢组学使用LC-MS，GC-MS或CE-MS来尽可能多的检测到代谢物或推定的代谢物类型（通常具有10000个）。通常，非靶向代谢组学不是特别关注定量或实验可重复。无论使用靶向代谢组学还是非靶向代谢组学，这两种方法都需要使用内标和质控（QC）样品。内标（无论是基于NMR还是基于MS代谢组学）是准确定量和代谢组学可重现性的关键。QC样品或QC标准品是人工或专门制备的样品，会定期添加到多样品或多天代谢组学实验中。它们用于评估可重复性并纠正仪器或方法的稳定性。QC标准可以定义为化学混合物，特征明确的生物样品或合并的生物样品。 代谢通量是靶向代谢组学的一个分支，可使用LC-MS或NMR测量代谢物反应速率并监测同位素标记通过各种代谢中间体的运动。通量组学用于了解新陈代谢的动力学，并揭示了对细胞和生理新陈代谢的重要见解。代谢物成像是代谢组学的一个新兴领域，涉及体内或体外组织中代谢物的检测和可视化。 为了处理大量数据，研究人员必须采用多元统计数据以及各种聚类和分类技术。最常见的聚类技术称为主成分分析（PCA）（图6），而最常见的分类技术是偏最小二乘判别分析（PLS-DA）。这两种方法以及其他多元统计方法可用于简化代谢组学NMR或MS谱图，提取物或组代谢物生物标记物，从而在代谢上有所区别 分组或可视化重要数据趋势。当与数据库中发现的其他生物学知识结合使用时，或使用代谢物组富集分析和生物网络建模等工具进行处理时，这些数据可用于获得关键见解 某些代谢物如何促进特定的生物过程或重要的生理现象。 1.3样品收集与处理 代谢组学可以用于多种生物样品，包括细胞，组织，器官，生物流体，甚至整个生物。将代谢组学应用于细胞或细胞培养物时，是探索细胞生理学和细胞过程的理想之选。当分析细胞或血液时，该方法通常被称为代谢“指纹”。当分析细胞介质或生物排泄物（如尿液或汗液）时，该方法称为代谢“足迹”（见图7）。 体液可以相对无创地获得，这使它们成为研究包括人类在内的活体标本的理想选择。例如，尿液可提供有关肾功能的重要指针，脑脊液可提供有关大脑的代谢和生理的信息，汗液可提供有关皮肤和皮肤微生物区系的有用信息，唾液可提供有关肾功能的有价值的数据。唾液腺的生理学和口腔健康，呼出的气体揭示了有关肺的重要信息，而粪便水提物则提供了有关肠道，肝脏和肠道微生物组的信息。因为血液浸透了所有器官和组织，所以它可以作为整个生物体的良好的新陈代谢代表。在过去的10年中，代谢组学研究人员一直系统地表征许多主要人类生物流体和排泄物的“基线”或“健康”代谢组，包括血清/血液，尿液，脑脊液，唾液和呼吸。这些研究表明，每种生物流体或排泄物的代谢物组成都非常不同，在代谢物浓度或代谢物类型方面几乎没有重叠。换句话说，每种生物流体都有自己独特的代谢足迹或指纹。当然，这些生物流体或排泄物中的代谢物组成和浓度可以根据采样部位（静脉血与动脉血），一天中的时间，饮食，年龄，性别和其他变量而有所不同。 2代谢组学，病理生理学和先天性代谢缺陷 在以前，代谢组学主要用于诊断疾病或检测病理状况。通过代谢角度看病理生理学的这种倾向很可能是由于代谢组学长期以来一直被视为临床化学的延伸。虽然临床化学通常专注于一次测量一种或两种化合物，但是代谢组学一次能够观察数十到数百种化合物。测量大量变化的代谢物的能力已使代谢组学对研究和诊断代谢紊乱具有特别吸引力。确实，代谢组学的应用非常广泛，但最不为人所知的应用可能是在新生儿筛查领域，特别是用于检测先天性代谢缺陷（IEM）。 IEM是一种先天性代谢紊乱，尤其是如果未及早发现和治疗它们的话，可能导致严重的精神和身体残疾。一些较常见的IEM包括苯丙酮尿症（PKU）（图8），黑尿酸尿症，高雪氏病和自毁容貌综合症综合征。 有超过530个已知的IEM，并且大多数分为13大类。这些疾病包括1）碳水化合物代谢，2）氨基酸代谢，3）尿素循环代谢，4）有机酸代谢，5）脂肪酸氧化，6）卟啉代谢，7）核苷酸代谢，8）类固醇代谢，9） 线粒体功能，10）过氧化物酶体功能，11）溶酶体贮藏，12）脂质代谢和13）金属贮藏。在许多情况下，这些IEM的特征是产生异常（通常是有毒的）代谢产物（例如PKU）或缺乏正常代谢产物。但是，少数IEM的特征是正常代谢物的异常分布化（例如溶酶体贮积病）。 虽然“经典” IEM个体特别罕见（通常为20000例中有1例），但总体上来看它们的发生率很高，估计普通人群中有1400例新生儿中就有1例。在某些种族中，某些IEM的发生率可能异常高。例如，在阿什肯纳兹犹太人中，Tay-Sachs病（一种神经节苷脂代谢紊乱）的发生率高达3600例新生儿中就有1例，而普通人群中则为32万分之一。同样，在欧洲和亚洲人口中，PKU（苯丙氨酸代谢紊乱）的发生率是每10000例婴儿中有1例，而在撒哈拉以南非洲人口中则是100000例中1例。此外，如果其中包括非经典IEM，例如乳糖不耐症（发生频率为1：2），叶酸依赖性高同型胱氨酸血症（发生频率为1：5），家族性高胆固醇血症（发生频率为1：500）和血色素沉着病（发生频率为1：200），所有人群和所有种族的IEM总体发生率实际上都很高。 自1990年以来，在美国许多州，省和国家的公共卫生计划中已常规使用GC-MS和LC-MS /MS进行新生儿筛查，以检测可治疗的IEM。换句话说，大多数在发达国家出生且年龄在25岁以下的人都可能进行了基于MS的代谢组学测试。这个数字（现在是数亿）实际上比接受基因检测的人多很多倍。在美国，每名新生儿常规接受近40个IEM筛查，而在其他大多数国家，IEM测试的次数则有所减少。在一次LC-MS或GC-MS运行中可以分析数十种有机酸，氨基酸，酰基肉碱，类固醇或生物胺。确实，一些临床测试实验室能够结合使用GC-MS和LC-MS系统或临床多功能分析仪来定量测量200多个小分子。这表明了代谢组学在临床实践中处于的重要地位。 代谢组学在鉴定几种新的IEM以及发现与这些IEM相关的许多新型代谢物方面起着关键作用。特别值得注意的是荷兰奈梅亨的Dr. R. A. Wevers博士及其同事的工作。从1990年中期开始，Wevers课题组开始使用基于NMR的生物流体代谢组学来表征难以诊断或可疑的IEM。他们的开拓性工作最终鉴定了许多新的IEM，包括氨酰基酶1缺乏症，β-脲酰丙酸酶缺乏症和二甲基甘氨酸脱氢酶缺乏症，以及IEM的新标记物，例如D-阿拉伯糖醇 用于多元醇IEM和赤藓酸用于转醛酶缺乏。最近，Wevers课题组开始使用高分辨率的基于MS的代谢组学来识别已知IEM的新型代谢物生物标志物，并发现一种新的IEM，即“脑脊髓游离唾液酸水平升高的小脑性共济失调”（ CAFSA）。Wevers课题组的成功激发了许多其他人开始使用代谢组学来表征越来越多的IEM。这些研究反过来揭示了更多有关某些代谢物如何引起IEM中所见生理异常的信息。 2.1有毒代谢物，IEM和人类疾病的生理学 通过研究引起IEM特定病理的化学物质，可以了解很多有关人体生理的知识。在大多数情况下，与正常个体相比，化学药品会在这些不正常患者的血液或尿液含量更高。在某些情况下（尤其是对于类固醇IEM），这些异常代谢产物是激素，其作用和作用机制最好落入内分泌学领域（稍后讨论）。在其他情况下，这些异常代谢物表现出缓慢作用的毒物所特有的所有特征。实际上，这些异常代谢产物是内源性毒素。虽然将这些有毒代谢物称为“内毒素”是最方便的，但是这个词已经被保留用于另一种化学物质（称为脂多糖或LPS）。因此，我们将使用术语“代谢毒素”来表示。出于本综述的目的，代谢毒素是一种内源性产生的代谢产物，可长期对健康造成不利影响。这些内源性代谢物包括体内器官/组织产生的化合物以及内源性肠道菌群产生的化合物。在某些情况下，可以在生命的早期（出生后数分钟至数日之内）检测到由代谢毒素引起的这些不良健康影响，而在其他情况下，这种影响直到成年甚至老年才显现出来。直到最近才发现其中一些作用非常缓慢的代谢毒素，因为许多通常会在婴儿期死亡的IEM患者已经能够达到成年期。在这些个体中，出现了某些意外的状况，这些状况在生命的早期并不明显。这些作用缓慢的代谢毒素令人特别感兴趣，因为它们似乎有助于研究许多慢性疾病（例如高血压，动脉粥样硬化，糖尿病和癌症）中的病理生理学作用。表1列出了一些常见的代谢毒素的目录。 2.2代谢物和IEM 早在1997年，已经有人注意到患有特殊IEM的2-羟基戊二酸尿症儿童很容易患脑瘤。2-羟戊二酸尿症是一种由D-或L-2-羟戊二酸脱氢酶突变引起，导致患者尿液和血浆中的2-羟戊二酸（2-HG）含量很高的疾病。该疾病的特征是严重的发育迟缓，癫痫发作，肌张力低下和某些可检测到的脑损伤。考虑到与该疾病相关的许多其他更严重的疾病，这种发生肿瘤的倾向性并不被认为是特别重要的。但是，当Dang等人在2009年发表论文时，一切都改变了。研究表明在许多脑癌中发现的致癌基因称为异柠檬酸脱氢酶1（IDH1），导致突变时产生大量D-2-羟基戊二酸。尤其是，使用代谢组学方法，作者发现IDH1的致癌（即突变）形式具有催化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯（NADPH）依赖性的将-酮戊二酸还原为D-2-羟基戊二酸的能力（图9）。该研究向世界介绍了竞争性合成代谢物，并介绍了2-羟基戊二酸尿症中2-羟基戊二酸水平与肿瘤发展之间的联系。2011年发表的后续研究表明，D-2-羟基戊二酸竞争性地抑制依赖于酮戊二酸的双加氧酶（包括几种组蛋白脱甲基酶），导致DNA和组蛋白的超甲基化，进而激活癌基因并失活抑癌基因，从而导致癌症。最近，有研究表明D-2羟基戊二酸还可以激活雷帕霉素（mTOR）信号转导途径的哺乳动物信号通路，这在致癌发病中至关重要。 在过去的十年中，已经发现其他几种IEM与某些类型的癌症有关，同时还发现各种家族性肿瘤综合征与重要的代谢酶突变有关。例如，Carney-Stratakis综合征（CSS）是于2008年首次发现的，其特征是胃肠道肿瘤的早期发展。它是由一种或多种琥珀酸脱氢酶（SDH）亚基的突变引起的，导致琥珀酸在受影响的组织中积累。另一类遗传性疾病称为家族性副神经节嗜铬细胞瘤（PGL / PCC）综合征，其特征是肾上腺和神经节旁肿瘤的发生率很高。这些肿瘤也似乎是由于种系引起的SDH突变，在受影响的组织中琥珀酸水平显着提高。另一种称为家族性平滑肌瘤或平滑肌瘤的肿瘤综合征的特征是皮肤，子宫和肾细胞癌的高发率以及慢性粒细胞白血病的风险增加。在2005年，研究结果确认了这种情况是由于富马酸盐水合酶（FH）的突变导致了富马酸盐在许多组织中的积累。尽管多年来存在强有力的关联证据，将富马酸酯和琥珀酸酯与某些类型的癌症相关联，但直到2012年，异常量的富马酸酯和琥珀酸酯才被正式确认为致癌物质，因此被归为“代谢产物”。 在过去的十年中，已经发现了六种以上的代谢代谢物，包括L-2-羟基戊二酸，胱硫醚，次牛磺酸，肌氨酸和几种次级胆汁酸。这些代谢物中的许多似乎可以诱导甲基化过度，修饰关键信号蛋白，阻止细胞凋亡或诱导代谢重编程。 其他代谢代谢物可能导致蛋白质的非酶翻译后修饰，从而导致功能丧失，细胞代谢功能异常或细胞信号传导失调。 结合代谢组学，遗传学和仔细的细胞生理学实验，几乎所有这些代谢物都得到了鉴定和确认。癌基因代谢物的发现重振了癌症代谢领域，并突出了有氧糖酵解（沃堡效应）和谷氨酰胺分解在肿瘤发生中的作用。 代谢领域也促使研究人员研究了其他IEM，这些IEM易患癌症（对于长期幸存者）。特别令人感兴趣的是在IEM患者（称为1型酪氨酸血症）中发现的肝癌高发。这些个体具有富马酸乙酰乙酸酯水解酶（FAH）酶的突变形式，导致高水平的琥珀酰丙酮，马来酰乙酰乙酸酯，富马酸乙酰乙酸酯和琥珀酸乙酰乙酸酯在血液和尿液中。这些“新兴的”代谢物似乎对关键的信号蛋白产生不利的修饰，还可能充当诱变剂。毫无疑问，对这些化合物的更详细的研究将产生有关其病理生理学的更具体的机制。长期存活者癌症高发的另一个IEM是那些被诊断为急性间歇性卟啉症（AIP）的患者。已发现患有AIP的个体患有高水平的肝癌，口腔癌，胃癌，肺癌，前列腺癌，肾癌和膀胱癌。胆色素原脱氨酶的突变导致4，5-二氧戊酸和5-氨基乙酰丙酸盐水平升高，这两者似乎导致广泛的DNA烷基化和随后的肿瘤形成。在这方面，可以认为4，5-二氧戊酸和5-氨基乙酰丙酸盐都可能是代谢物。 随着现在已经广泛建立鉴定代谢物的方法，在未来几年中可能会发现并验证更多与IEM相关的代谢物。通过研究稀有IEM所获得的这些代谢肿瘤学发现无疑将在未来影响许多常见癌症的诊断和治疗。 2.3内毒素和IEM 动脉粥样硬化是心血管疾病（CVD）的主要原因。CVD是发达国家死亡和致残的主要原因。动脉粥样硬化的特征在于动脉中斑块的积聚，从而导致冠状动脉疾病，中风，外周动脉疾病和肾脏问题。动脉粥样硬化通常归因于生活方式因素，例如吸烟，缺乏运动和富含胆固醇的饮食。然而，代谢组学研究指出了另一个原因，对IEM患者来说硫氨基酸代谢的才是主要因素。特别是，长期以来，患有高同型半胱氨酸血症，高甲硫氨酸血症和高半胱氨酸尿症的人罹患早发性动脉粥样硬化的风险显着升高。这些IEM的特征是由于亚甲基四氢叶酸还原酶基因（高同型半胱氨酸血症）或胱硫醚β合酶基因（高半胱氨酸尿症，高甲硫氨酸血症）缺陷，导致高半胱氨酸（15 M）和/或蛋氨酸（30 M）血清水平升高。这些硫氨基酸的含量也升高，存在于慢性维生素B缺乏的人群中，他们患动脉粥样硬化的风险也高得多。因此，必须将高半胱氨酸和蛋氨酸视为有效的动脉毒素或动脉粥样硬化因子。幸运的是，通过代谢组学方法对它们的检测/定量现已相当成熟，通过简单的饮食改良或补充维生素B12和/或叶酸可减少血浆中的血浆含量。 研究表明，同型半胱氨酸可通过增加氧化应激，损害内皮功能，蛋白质错折叠，调节脂质代谢异常和诱导血栓形成来促进动脉粥样硬化。由于其强大的还原潜力，高半胱氨酸能够攻击和重组许多蛋白质中的半胱氨酸二硫键，尤其是那些对于血液凝固，结缔组织稳定和血管重塑至关重要的蛋白质（图10）。这些蛋白质包括原纤蛋白，纤连蛋白，弹性蛋白和胶原蛋白。同型半胱氨酸（称为高半胱氨酸硫代内酯的环状衍生物）还翻译后修饰赖氨酸氨基酸残基，导致蛋白质错误折叠和不稳定的蛋白质-蛋白质相互作用。对于原纤维蛋白和纤连蛋白尤其明显。同型半胱氨酸还具有信号传导作用，并且该化合物的含量很高已经发现增强甾醇调节元件结合蛋白（SREBPs）的表达，这导致胆固醇和甘油三酸酯生物合成的严重失调。这种失调可导致动脉粥样硬化病变。蛋氨酸可能比同型半胱氨酸具有更强的动脉粥样硬化毒性，尤其是通过饮食获得高水平时。除高半胱氨酸和蛋氨酸外，其他化合物（例如胆固醇，尿酸和三甲胺氧化物（TMAO）也已被证实具有致动脉粥样硬化作用。
胆固醇的致动脉粥样硬化的作用最早是在1960年代通过对IEM（称为家族性高胆固醇血症）的研究确定的。这种情况是由低密度脂蛋白受体（LDLR）基因突变引起的，该突变导致很高的低密度脂蛋白（LDL或“坏”胆固醇）水平和由于胆固醇沉积为动脉斑块而导致的早发性动脉粥样硬化。有趣的是，基于NMR的代谢组学方法现在通常用于快速，准确地评估脂蛋白（LDL，极低密度脂蛋白和高密度脂蛋白）水平并诊断高胆固醇血症。代谢组学在鉴定TMAO和尿酸为重要的动脉毒素中也发挥了关键作用。特别是，发现患有遗传性疾病囊性肾病（PKD）的个体的血清尿毒症毒素（包括TMAO和尿酸）水平明显升高。那些患有PKD的人不仅肾功能下降，而且早发性动脉粥样硬化和CVD的风险也显着升高。TMAO和尿酸似乎都是促炎化合物，并且都激活巨噬细胞泡沫细胞，从而导致动脉粥样硬化斑块的形成。 2.4糖尿病和IEM 糖尿病是一种长期处于高浓度血糖水平，最终演变成2型糖尿病（T2DM）或相关疾病（例如胰岛素抵抗，代谢综合征和/或非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）。有趣的是，对IEM的研究已帮助鉴定了许多内源性化合物，这些内源性化合物似乎在T2DM或胰岛素抵抗的发生中起关键作用。一组被称为先天性脂肪异常（LDs）的IEMs患者揭示了许多新型的糖尿病原和糖尿病过程。LD的特征是脂肪组织几乎不存在或分布异常。LD患者通常很瘦，但长期血糖水平较高，胰岛素水平较高，通常会发展为T2DM并伴有胰腺炎和NAFLD。先天性LD的妇女经常发展多囊卵巢综合征（PCOS）。先天性LD可能由AGPAT2基因（编码溶血磷脂酸（LPA）酰基转移酶），PPARG基因（编码过氧化物酶体增殖物激活的受体γ）或LMNA基因（编码lamin A / C）突变引起。当通过代谢组学或脂质组学研究LD个体时，发现他们的血浆中的三酰基甘油或甘油三酸酯（TAG）含量很高，但尤其是TAG富含较短的（14-18个碳原子）和更多的饱和脂肪酸，例如 TAG（46：1），TAG（48：1）和TAG（50：1）（131）。有趣的是，已经在大型队列研究中发现相似的TAG档案存在于获得胰岛素抵抗的个体中。相同的TAG谱也似乎预示了最终将发展为T2DM的“正常”个体。认为具有这些较短，更多饱和脂肪酸的TAG反映了肝脏中脂肪从头形成。脂肪从头形成增加与葡萄糖摄取增加有关，在个体缺乏脂肪组织或其脂肪组织变得胰岛素抵抗时最为明显。单独的流行病学研究表明，血浆高水平的肉豆蔻酸（C14：0），棕榈酸（C16：0）和硬脂酸（C18：0）（在磷脂中发现）与T2DM风险增加相关。有趣的是，高含量的这些饱和脂肪酸还与酒精，土豆和炸土豆片，人造黄油和含糖饮料的消耗量增加有关。除人造黄油外，其他三种食物均与增强肝脏的新生脂肪形成有关（图11）。这表明，促进从头开始肝脏脂肪生成的食物可能是导致T2DM风险增加的原因。这也表明这些饱和脂肪酸（可以来自TAG和磷脂）可能起着糖尿病的作用。确实，越来越多的证据表明饱和脂肪酸会直接激活许多可削弱胰岛素信号的microRNA，并抑制胰岛素受体的表达，导致胰岛素抵抗。
与糖尿病和肥胖症有关的另一个IEM是酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（ACAD），特别是称为ACAD10的蛋白质缺乏症，ACAD10编码长链酰基辅酶A脱氢酶。 2010年，人们发现ACAD10突变和变异在居住在亚利桑那州的皮马印第安人中尤为常见。据报道，皮马印第安人是世界上所有人群中糖尿病患病率最高的国家，成年人中T2DM的发病率接近50％。ACAD10的缺失或缺乏会导致脂质氧化速率降低，腹部皮下脂肪细胞较大和一般的胰岛素抵抗。在具有ACAD10基因缺陷的小鼠模型中进行的研究显示，动物的葡萄糖耐量测试异常，胰岛素水平升高，腹部脂肪组织过多，并且容易发生炎症性肝过程或NAFLD。代谢组学研究表明，这些小鼠的特征还在于血浆中长链（C12-C20）酰基肉碱含量较高。酰基肉碱的正常功能是使脂肪酸穿过线粒体膜而被氧化降解。然而，酰基肉碱也起信号分子的作用，并已显示出可激活促炎途径。有趣的是，长链酰基肉碱已在大规模的代谢组学研究中显示出对T2DM风险的强烈预测。长链酰基肉碱还可以激活白介素（IL-6）的表达，白介素是促炎性细胞因子，在急性期反应中很重要。慢性炎症是胰岛素抵抗和T2DM的标志。同样，用C16：0和C14：0酰基肉碱（即饱和的长链变体）治疗肌肉细胞和组织会直接导致胰岛素抵抗。这些和其他证据表明，长链酰基肉碱不仅是重要的信号分子，而且还具有促糖尿病作用。 |
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