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编译：Echo，编辑：谢衣、江舜尧。 原创微文，欢迎转发转载。 越来越多的研究表明果糖的过量摄入在一些慢性疾病的发生和发展中发挥了重要的作用，如糖尿病、慢性肾脏病（CKD）、心血管疾病等，了解果糖代谢可能为肾脏病理生理学研究提供新的思路。为了支持全身的葡萄糖浓度，近端肾小管细胞重新吸收果糖作为糖异生的底物。然而，在果糖摄入过量的情况下，果糖代谢是非常消耗能量的，同时还会导致尿酸生成、炎症和肾纤维化。最近的一项研究发现，在病理条件下不仅在肾脏疾病中而且在糖尿病、心肌肥大和脱水中，葡萄糖可以内源性地产生果糖。人类为什么会有如此有害的机制来产生果糖尚不得而知，本文旨在阐述果糖在肾脏中产生与代谢的作用。 论文ID 原名：Fructose Production and Metabolism in the Kidney 译名：肾脏中果糖的产生与代谢 期刊：Journal of the American Society of Nephrology 发表时间：2020.4.6 影响因子：8.547 通讯作者：Takahiko Nakagawa 通讯作者单位：日本洛和会音羽病院 内容 果糖是水果中的一种单糖，在脂肪和糖原的储存、胰岛素抵抗的发展和钠重吸收的增加中发挥作用，所有这些都会成为动物在食物短缺时的生存过程。果糖对人类和野生动物来说仍然是一种重要的营养素，因为肾脏、胎盘和缺氧组织利用它作为糖异生的底物来维持生理上的血糖浓度以支持胎儿器官的发育，并提供对于缺氧的保护作用。在现代社会，饮食中的糖，尤其是果糖，已经成为目前肥胖、糖尿病和代谢综合征流行的重要诱因之一。上个世纪果糖摄入量的增加与肥胖症、糖尿病和肾脏疾病发病率的上升相一致，这就导致了一种假设，即过量的果糖可能是肾脏疾病发展的一个因果因素。一种被提出的机制是通过果糖代谢，因为它可以导致细胞内能量消耗、线粒体氧化应激和产生炎症介质，如尿酸。最近，有研究表明果糖可以在人体和一些动物体内产生。尤其是在疾病状态下的肾脏，阻断内源性果糖的代谢可以减缓肾脏损伤的进展。果糖生物学是复杂的，因为果糖代谢可能与有益的生理反应和病理反应有关。因此，在这里我们讨论果糖在肾脏中的多种作用。 1、果糖与肾脏疾病的临床相关性 果糖作为玉米糖浆或蔗糖的成分是大多数含糖饮料的主要成分。果糖摄入量的急剧增加也引发了一场关于含糖饮料潜在危险的激烈辩论。在2009年，Bomback等人将横向和纵向分析结合起来评估CKD和含糖饮料两者之间的联系，但没有发现含糖苏打水与CKD的发病率或患病率之间的相关性。相比之下，Saldana等人在一项病例对照研究中检验了高剂量的影响，发现每天摄入两种或两种以上含糖饮料会增加肾脏疾病的发病率。同样的，Shoham等人28发现，每天饮用两种或两种以上含糖饮料，与每天饮用少于两种含糖饮料相比，尿白蛋白排泄水平更高。最近，2019年一项以社区为基础的美国黑人队列研究也表明，高糖饮料的摄入发生CKD发病的几率显著增加，此外，在一项干预相关研究中研究人员对CKD患者进行低果糖饮食，观察到血压和全身炎症的降低。尽管含糖饮料与肾脏疾病之间可能存在的联系可以反映了糖（尤其是果糖）的含量，但含糖饮料含有大量的磷，这可能是导致肥胖、血管损伤、高血压和肾脏疾病的另一个重要风险因素。 2、正常肾脏中果糖的代谢 （1）肾脏中果糖向葡萄糖转化 在20世纪中后期，一些研究者深入研究了肾脏的葡萄糖代谢。据我们所知，记载肾脏糖异生的第一篇文章是Benoy和Elliott在1937年的一项研究，该研究表明，大鼠肾脏切片能够产生葡萄糖来对丙酮酸和乳酸做出反应。一项使用被切除肝脏的狗的研究随后证实了这一现象，该研究也表明随着肾脏的切除血糖下降得更快。Reinecke和Hauser还在狗身上发现肾静脉的血糖浓度高于肾动脉。30年后的一项研究表明，正常喂养状态下，大鼠肾脏能产生约26%的血清葡萄糖，饥饿后肾脏葡萄糖释放增加46%。人的肾脏在饥饿后提供大约45%的总血糖。有趣的是，糖尿病将会使得大鼠肾脏葡萄糖释放增加360%，而相比非糖尿病受试者增加300%。在大鼠代谢性酸中毒中，糖异生作用也被发现在近端小管中被激活，而不是在肝脏。肾脏糖异生作用可能由经典底物如乳酸、谷氨酰胺、丙氨酸和丙酮酸引起，但根据反应的速度和效率，果糖似乎是首选的底物。果糖代谢不局限于近直小管，近曲小管也有文献记载（如图1所示） 图1. 近端肾小管S1和S2段协同代谢果糖 （2）近端小管糖酵解的敏感性较低 在20世纪后期，一些研究人员证实与肾单位的其他部分相比，肾近端小管糖酵解的可能性非常低。近端肾小管细胞在有氧条件下糖酵解仅占肾脏产生ATP的4%。近端小管的葡萄糖再吸收速率约为35 pmol/min/mm，而己糖激酶活性约为2 pmol/min/mm，表明仅有5%的葡萄糖进入细胞在近曲小管中被磷酸化。生理上大部分葡萄糖并没有被用作能量来源，而是通过近端细胞基底外侧膜上的葡萄糖转运蛋白2释放到管周毛细血管。 3、内源性果糖的产生是肾损伤的危险因素 最近的一项研究表明肾脏和其他一些器官一样能够内源性产生果糖。其中的关键机制是多元醇途径的激活，其中醛糖还原酶将葡萄糖还原成山梨醇，然后山梨醇脱氢酶将葡萄糖氧化成果糖（如图2所示）。 图2. 肾脏中果糖的分解和生成都受尿酸的调节 （1）糖尿病肾病 在糖尿病中，多元醇途径可能在糖尿病并发症的发生中起关键作用。尽管糖尿病患者的肾醛糖还原酶表达增强，但研究发现携带人醛糖还原酶cDNA的转基因小鼠系有肾血管血栓的形成并伴有肾小囊中胶原沉积，这提示了醛糖还原酶的具有重要作用。我们最近发现链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠肾脏中果糖和尿酸水平均高于非糖尿病小鼠，而且缺乏果糖激酶的糖尿病小鼠在肾功能中起到保护作用，表现为蛋白尿降低，肾功能改善且肾小管损伤减少。糖尿病患者的血清和尿液中果糖含量较高，这提示可能存在内源性果糖的产生。然而，病理作用的多元醇通路仍然是难以捉摸的。解决这个问题的一个相对实际方法是在糖尿病患者中使用醛糖还原酶抑制剂。我们建议通过进一步的试验来确定醛糖还原酶抑制剂是否对糖尿病肾病有益。 （2）其他肾脏疾病 有证据表明除了糖尿病外，果糖的生成也贡献于小鼠和人类的急性肾损伤（AKI）的发展。AKI患者在接受心脏搭桥手术后，尿液中的果糖浓度明显升高。考虑到这些患者处于术后早期，尿液中的果糖不太可能来自于医院的饮食，因此很可能是肾脏内源性产生的。研究人员在肾脏缺血再灌注损伤的小鼠中确定了这种可能性，发现AKI野生型小鼠发生了严重的肾小管损伤与多元醇途径的激活有关，高水平的醛糖还原酶、山梨醇和内源性果糖也证明了这一点。最后，肾脏的衰老也可能是由果糖激酶的激活介导的。众所周知，衰老的野生型小鼠表现出肾功能障碍，其特征是尿白蛋白排泄增加、肾小球胶原IV沉积和肾小管间质损伤。然而，研究人员证明果糖激酶敲除的小鼠可以改善这些损伤。 4、果糖的病理生理学 （1）尿酸的潜在作用 果糖激酶是催化果糖代谢的第一步，使果糖磷酸化产生果糖1-磷酸。果糖激酶的激活会降低细胞内的磷酸盐水平并消耗ATP。磷酸的快速减少激活AMP脱氨酶有助于刺激尿酸盐的产生。在培养细胞或动物模型中的研究结果表明尿酸可以导致多种潜在的病理作用，包括内皮功能障碍、血管损伤和炎症，进而导致肾小球高血压、肾小管间质损伤和全身的血压升高。虽然关于尿酸的病理作用的争论仍在继续，但越来越多的证据表明尿酸可能在高血压、胰岛素抵抗、CKD等疾病中发挥重要作用。 （2）肾脏疾病 尿酸的作用之一是刺激线粒体氧化应激，导致顺乌头酸酶活性降低。顺乌头酸酶是三羧酸循环中的一种酶，它将柠檬酸转化为异柠檬酸，并将果糖代谢与线粒体呼吸分离。磷酸丙糖是果糖1磷酸的代谢物，这其中伴随着糖异生和脂肪生成的激活，导致了葡萄糖、糖原、乳酸和甘油三酯的产生，产生的这种效应我们称之为“Warburg效应”。最近的几项研究都证实了病变的肾脏存在Warburg效应，其中有氧糖酵解为几种肾脏疾病的纤维化提供了一种机制（如图3所示）。AKI可能与转录因子NF-kB激活介导的炎性细胞因子的释放有关，一项研究表明内源性产生的果糖及其通过果糖激酶的代谢可导致NF-kB介导的炎症反应 图3. 饮食和内源性产生的果糖都会导致慢性肾病、非酒精性脂肪肝和代谢综合征 （3）代谢综合征与胰岛素抵抗 通过抑制线粒体氧化磷酸化，果糖刺激糖酵解、糖异生和脂肪生成。果糖激酶是果糖代谢的第一步，起着“看门人”的作用，它以果糖剂量依赖的方式被激活。有趣的是，阻断尿酸的产生可以部分地改善果糖喂养大鼠的高血压、高甘油三酯血症和胰岛素抵抗的发展（如图3所示）。胰岛素抵抗主要表现为胰岛素依赖组织（如骨骼肌）对葡萄糖的吸收减少。有研究报道内皮型一氧化氮合酶解耦联导致的内皮功能障碍除了脂质合成失调外，还可能与胰岛素抵抗有关。 （4）非酒精性脂肪肝 非酒精性脂肪肝是一种代谢综合征的肝脏表型，有实验和临床研究表明果糖是高风险的诱因之一。果糖激酶有两种亚型：果糖激酶C和果糖激酶A，有趣的是，同时敲除这两种基因的小鼠在果糖诱导的脂肪肝中起到保护作用，而在只有果糖激酶A基因敲除的小鼠中，脂肪肝比野生型小鼠反而更加严重。在果糖诱导的肝脏脂肪生成中血尿酸抑制顺乌头酸酶，这导致柠檬酸积聚并进入细胞质刺激ATP柠檬酸裂解酶进而激活脂肪生成。此外，有多项研究表明黄嘌呤氧化酶抑制剂在果糖依赖和果糖非依赖的代谢综合征和非酒精性脂肪肝模型中均可减缓脂肪肝的进展。 结语与展望 |
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