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论文ID 原名：Metabolic reprogramming and cancer progression 译名：代谢重编程与肿瘤生长 期刊：Science IF：41.845 发表时间：2020.04 通讯作者：Ralph J 通讯作者单位：美国德克萨斯大学西南医学中心 内容 1. 人类肠道微生物组中假定的胆固醇 图1 肿瘤的内在和外在因素共同决定了肿瘤的代谢表型 1. 癌前病变 肿瘤发生的初始阶段在原代组织的代谢限制内进行，否则可能不受干扰。这解释了两个与癌症代谢异质性相关的观察结果。首先，虽然肿瘤很容易通过基因表达特征被识别，但它们保留了亲本组织的转录组特征，因此同一器官中产生的肿瘤彼此之间比不同器官中产生的肿瘤更相似。一项对数千种人类肿瘤进行分类的研究发现，起源组织是决定DNA甲基化和基因表达模式的主要因素。聚焦于代谢网络的基因表达特征与起源组织的相似性也大于不同器官的肿瘤。第二，虽然不同的癌基因以不同的方式重新编程代谢，但癌基因表达的组织影响代谢重编程的执行。一个很好的例子是人类MYC癌基因在小鼠中的表达。转基因MYC可诱导肝肿瘤和肺肿瘤的代谢变化，但可激活肺肿瘤的谷氨酰胺分解代谢和肝肿瘤的谷氨酰胺合成。因此，根据致瘤驱动因素而不是组织来源来对肿瘤进行分类，可能会掩盖组织的原始代谢状态所带来的代谢差异。 组织的起源和发育环境也决定了潜在的转化突变是否会导致癌症的发生。家族性癌症综合症就是这种现象的一个例子。在这些疾病中，患者遗传了肿瘤抑制基因中的种系突变，当其他等位基因通过突变、缺失或沉默而丢失时，患者就会患上癌症。肿瘤抑制基因TP53生殖系突变和缺乏生殖系突变的散发TP53突变型的癌症患者组织分布有所不同。这表明TP53突变的后果取决于发育的环境。 一些代谢酶是肿瘤抑制因子，这意味着当一个突变等位基因在一个易感细胞中丢失时，遗传一个突变等位基因的病人就会患上癌症。但只有一小部分细胞是易感的。尽管代谢酶琥珀酸脱氢酶(SDH)普遍表达，但该复合体亚基的种系突变仅在少数部位即可引起癌症，包括神经内分泌组织(副神经节瘤)、肾上腺(嗜铬细胞瘤)、胃和小肠(胃肠道间质瘤)。同样，广泛表达的富马酸水合酶(FH)的种系突变可导致遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌，这是一种子宫和皮肤平滑肌瘤和肾癌的家族综合征，不容易发生常见肿瘤。其他的癌症是由新陈代谢的先天缺陷引起的，在这种情况下，代谢酶的双等位基因生殖系突变会导致代谢稳态的普遍破坏，但癌症仅限于特定于每种酶的组织。 在这些综合征中，这种精致的组织特异性的基础是未知的。一种可能性是，代谢酶突变导致恶性肿瘤所需的分子层次是组织特异性的。也就是说，某些组织可能通过诱导适应性反应来抑制肿瘤的发生，或者可能只有少数几种细胞类型通过转化来对代谢扰动做出反应。另一种解释是，大多数细胞根本无法忍受这样的干扰，只能通过衰老或细胞死亡来应对，而不是进行转化。这些罕见的家族性癌症综合征很重要，因为它们提供了了解组织特异性机制的机会，通过这些机制，细胞对遗传决定的代谢缺陷作出反应，以及这些反应如何在适当的背景下启动肿瘤。 代谢重编程是癌症的一个标志，这一概念与一种观点相一致，即导致癌症发生的突变使新生肿瘤中的细胞获得支持细胞存活、逃避免疫监视和增生性生长的代谢特性。这一概念适用于具有以细胞自主方式调节新陈代谢能力的经典致瘤因子(如MYC、KRAS等)。但目前还不清楚这些突变是否有必要建立支持肿瘤发生的代谢特性。一些肿瘤在典型的肿瘤抑制因子和癌基因中缺乏复发性突变，但仍具有区别于非恶性组织的立体代谢特性。透明细胞乳头状肾细胞癌(CCPAP)就是一个典型的低分级肾肿瘤。这些肿瘤具有代谢组学特征，包括氧化应激、氧化代谢被抑制、线粒体DNA和RNA缺失。然而，一项详细的分子分析显示，点突变和拷贝数变异的基因组负担较低，没有复发性非同义突变，以及类似于非恶性肾脏的DNA甲基化模式。可能CCPAP肿瘤包含一个尚待发现的初始突变，也可能在肿瘤临床可检测到之前该突变已经丢失。但另一种可能性是，潜在的代谢紊乱现象掩盖了经典突变的影响。例如，慢性线粒体功能障碍可能导致透明细胞肾细胞癌(ccRCC)中最常见的突变抑癌基因von Hippel-Lindau (VHL)的表型丢失。 功能障碍线粒体中代谢物的积累可以抑制VHL依赖的低氧诱导因子-ɑ (HIF-ɑ)亚基的降解，形成一种假缺氧状态，类似于VHL的丢失。 在癌前病变中描述代谢异常具有挑战性。首先，这些肿瘤通常不被临床注意，因此有关其代谢的文献有限；于那些未能观察到父母组织差异的研究，也可能存在偏见。第二,全身代谢影响患癌症的风险和可能的新陈代谢恶化前的病变(图1)。许多流行病学研究报告肥胖和癌症之间的联系。一项对90多万美国人的大型前瞻性分析发现，体重指数高的患者癌症死亡率增加了50%以上。癌症与肥胖、糖尿病和其他代谢紊乱的联系机制是复杂的。但是因为这些疾病会影响整个身体的新陈代谢，所以在癌前病变中很难识别特定的致癌途径。尽管有这些挑战，一些机械性的关系已经被报道。糖尿病增加了人类胰腺中KRAS变异的频率，可能是通过慢性高血糖对核苷酸平衡的影响。此外，高饱和脂肪饮食增强了人类和小鼠前列腺癌的MYC转录程序，促进细胞增殖。 在小鼠中，针对胰腺腺泡细胞中致瘤KRas的代谢重编程可促进腺泡-导管上皮化生(ADM)，这是胰腺导管腺癌(PDAC)的前体。致瘤KRas可使ADM发生前乙酰辅酶A (CoA)和活性氧(ROS)水平升高，并抑制这些表型阻止ADM的发生。其他在人类和小鼠身上的研究报告了在癌前结肠息肉中的代谢变化，其中一些在腺癌中是保守的。在肝细胞中MYC表达的小鼠中，代谢重编程先于肝癌。在早期，癌前病变MYC可促进丙酮酸向丙氨酸的转化，而晚期恶性病变则可使丙酮酸向乳酸转化。 在肺的非典型腺瘤性增生(AAHs)中，癌前病变过度表达钠依赖的葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)。SGLT2不运输常见的癌症显像示踪剂18fluoro-2-deoxyglucose (FDG)，因此，这些病变不适合FDG-PET(正电子发射断层成像)成像。但是另一种示踪剂methyl-4-deoxy-4-[18F]-fluoro-ɑ-D-glucopyranoside (Me4FDG)被SGLT吸收，可以识别AAH和低级别腺癌。 一个关键的问题是，早期的代谢改变是否会在肿瘤发生的过程中产生可靶向的治疗方案。白血病启动对早期重编程的某些方面很敏感。异柠檬酸脱氢酶同工酶-1 (IDH1)和IDH2的突变可产生共代谢代谢物D-2-羟基戊二酸(D-2HG)，可抑制组蛋白去甲基化酶和Ten-eleven易位(TET)家族5-甲基胞嘧啶羟化酶等表观遗酶。这些作用通过产生持久的组蛋白和DNA甲基化以及受损的细胞分化而促进急性髓系白血病(AML)的肿瘤发生。表观遗传效应也发生在具有相同突变的胶质瘤中。至少在急性髓细胞白血病中，由于突变IDH抑制剂对人类有治疗效果，在癌症临床表现明显后，对这些突变酶的依赖仍然存在。在小鼠中，致癌神经母细胞瘤Ras病毒致癌基因同源物(NRas)与zeste同源物2(Ezh2)的表观遗传调节增强子的突变协同产生侵袭性白血病。Ezh2突变导致支链氨基酸转氨酶1 (Bcat1)表达增强。这种酶通过使细胞产生大量的的亮氨酸，激活雷帕霉素(mTOR)的促生长机制靶点，从而促进癌症的发生。沉默Bcat1可以降低白血病的发生，而这种酶的过度表达可以促进NRas驱动的白血病发生，即使在缺乏Ezh2突变的细胞中也是如此。这些研究证实了代谢重编程在早期肿瘤发生中的功能和治疗相关性。 2. 最初的侵袭性肿瘤 通过细胞过度增殖和获得额外突变，癌前病变进展为恶性肿瘤，引起临床关注。关于癌症代谢的许多知识来自于原发的、局限于亲代组织的局部侵袭性肿瘤。 细胞存活和增殖在从癌前病变发展到临床可检测到的肿瘤的过程中的重要性可能解释了为什么在癌症代谢研究中重复出现几种模式化的代谢特性。涉及能量产生(包括Warburg效应)、大分子合成和氧化还原控制的通路通常被KRAS、TP53、MYC和许多其他的致瘤突变重新编程。 代谢途径由丰富的营养物质如葡萄糖和氨基酸组成。癌症代谢的一个中心概念是，恶性细胞通过激活营养摄取机制获得了增强养活自身的能力。这种细胞自主行为是由控制细胞营养处理的保守机制的突变所决定的。在人类癌症中，激活磷酸肌醇3激酶(PI3K)信号通路的突变是最常见的。PI3K信号通路将生长因子信号与合成代谢的激活联系在一起。这些突变通过将细胞锁定在营养吸收和合成代谢的表型中，减少对细胞外生长因子的依赖，从而促进无限制的生长。允许细胞感知营养有效性和能量状态的机制突变也很常见。这些包括STK11的失活突变，它编码了丝氨酸-苏氨酸激酶LKB1。LKB1刺激腺苷5 -磷酸腺苷(AMP)活化的蛋白激酶，在能量胁迫条件下，该蛋白激酶通常起着抑制合成代谢的作用。 生长因子信号和营养有效性集中于mTOR complex-1 (mTORC1)，它整合这些信号来刺激核糖体的生物发生、蛋白质合成和细胞生长所需的其他途径。激活mTORC1的突变在原发性侵袭性癌症中很常见，并导致在mTORC1控制下对代谢途径抑制剂的敏感性增强。调控肿瘤代谢的因素，包括基因组环境和微环境，随着肿瘤从恶性肿瘤前向显性肿瘤进展而演变。随着疾病的进展，即使是公认的常见致癌因素的影响也可能提供不同的益处。例如，致癌的KRas激活葡萄糖转运蛋白GLUT1的表达，并在葡萄糖充足时使糖酵解率升高。在葡萄糖充足的条件下，这些突变不会带来任何特别的优势，但当葡萄糖缺乏时，突变细胞就会战胜野生型突变细胞，竞争培养物。此外，在低葡萄糖条件下简单培养野生型细胞，选择GLUT1表达增强的细胞，包括自发获得KRas突变的克隆。这些发现表明，致癌突变带来的好处可能是由代谢环境决定的。对于KRas等致癌驱动因素，在肿瘤发生过程的早期发生突变，可能在营养物质传递受到损害时，提供一种特殊的竞争优势。在已建立的肿瘤中，致癌KRas的持续表达通过引导葡萄糖进入促进大分子合成的途径来驱动快速生长。检测KRas和其他致癌基因的代谢效应是否在进展为恶性肿瘤的过程中演变具有指导意义。 随着肿瘤的生长，其他代谢特性也会发生分化，从而导致原发性癌症的代谢具有显著的异质性。这些不同的表型反映了癌细胞的分子异质性和微环境的不一致性的影响(图1)；这些因素的相对重要性是一个活跃的研究领域。一些研究已经通过在基因多样化的癌细胞系上进行代谢图谱分析，确定了细胞内在过程所定义的异质性范围。在一项研究中，80多个肺癌细胞系在相同的条件下培养，并使用13C示踪剂和其他检测手段观察由细胞内在过程定义的代谢表型范围。虽然所有的细胞都来自于恶性肺肿瘤，但它们的代谢特征却有显著的差异。将这些特征与正交基因组、转录组和蛋白质组数据相关联，发现一些特征(例如，三羧酸(TCA)循环中的营养利用模式)反映了单个致癌驱动因素，如KRas突变或表皮生长因子受体(EGFR)。还有一些是不同基因的多重突变共同作用的结果，而不是单一的驱动因素，还有一些不能轻易用致癌基因型来解释。另一项研究得出了类似的结论，确定了一些基因型与表型的相关性，但未能发现一些常见驱动因素的可预测的代谢特征。这些研究表明，癌细胞的新陈代谢对组合细胞的内在效应很敏感，比如多重突变的同时发生。 体细胞突变的积累和选择推动了癌症的进展，并导致异种易感性。KRAS是人类肺腺癌中最常见的致癌驱动因素，但KRAS驱动肿瘤的行为被其他基因的突变所改变(图2)。当STK11与致瘤KRAS结合时，STK11的突变可导致侵袭性恶性特征，包括转移和治疗耐药性。这种特殊的共突变状态也会影响新陈代谢。 KRAS和STK11突变单独影响代谢，但这两个基因的共突变导致新的脆弱性出现，包括对嘧啶代谢和氧化磷酸化的依赖性增强。KRAS-STK11代谢表型在肿瘤抑制基因KEAP1 (kelch样的ECH相关蛋白1)中被进一步修饰，KEAP1编码了NRF29（红系衍生核因子2相关因子2，抗氧化转录程序的负调节因子）。这三种突变同时发生的趋势表明，KRAS和STK11突变所导致的代谢状态选择了KEAP1缺失所满足的增强抗氧化能力的额外适应(图2)。在临床前模型中，这种抗氧化功能需要谷氨酰胺分解代谢，使包含所有三种突变的肿瘤对谷氨酰胺酶抑制剂高度敏感。 有趣的是，KRAS和STK11的伴随突变也会导致PDAC，但其机制与肺癌不同。在小鼠PDAC模型中，这些突变协同作用，激活了丝氨酸和甲基供体S-腺苷蛋氨酸的合成，后者是DNA甲基化的底物。这导致基因甲基化的增加，促进肿瘤的生长。在这些模型中，抑制丝氨酸生物合成或DNA甲基转移酶可降低肿瘤生长。肿瘤微环境也随着临床上明显的肿瘤由小的、癌前病变发展而演变。 微环境可以对癌细胞施加一些非细胞自主的压力，包括营养和缺氧、细胞外空间酸化以及细胞基质和细胞间异常的相互作用。肿瘤的进展需要癌细胞承受这些压力，并产生继续增殖的机制。致癌基因驱动的营养转运蛋白的表达，从各种营养来源获取能量的能力，包括清除的蛋白质、回收的细胞器和坏死的碎片以及癌细胞之间的代谢协同性。在紧张的肿瘤微环境中，癌细胞与基质细胞之间可能有助于肿瘤细胞的适应性。 这些细胞自主和微环境的过程不仅影响了肿瘤之间的代谢差异，而且在同一肿瘤内也产生了区域代谢异质性。人类局限性实体瘤的进展包括细胞的克隆扩增、附加突变和分支进化生长。在ccRCC中，对原发肿瘤的多个区域进行测序发现，大多数的体细胞获得性突变并不存在于所有区域。这就产生了具有细胞自主代谢效应的突变的区域多样性组合，包括躯干VHL突变以及mTOR、PTEN和其他的克隆突变。这些组合对代谢的影响尚不清楚。在人类肺癌中，尽管在多个区域存在躯干突变，但在手术切除肿瘤时向患者注入13C -葡萄糖显示出明显的区域代谢异质性。在这些肿瘤中，营养代谢和代谢基因表达的局部模式与灌注的局部差异相关，提示微环境和肿瘤细胞基因型协同调控代谢。需要更好的方法来评估人类癌症的区域代谢表型，因为整个肿瘤的代谢脆弱性不一致将限制代谢治疗的效用。 3. 转移性肿瘤 癌症的死亡主要取决于转移，而不是原发部位的局部肿瘤生长。与转移性癌症不同，局部肿瘤通常通过手术治愈。播散性转移可引起神经系统损害、呼吸衰竭、血栓形成和其他潜在的致命并发症。转移需要细胞应对一系列生物学上的挑战，包括从原发肿瘤中逃逸、在循环中存活、在远处器官中定植以及在这些远处部位生长成肿瘤。许多因素有助于癌细胞的转移。转移还需要不同于那些支持细胞生长的代谢需求，抑制这些活动可以减少转移扩散(图3)。转移性级联反应始于原发肿瘤中可能转移的细胞的逃逸。血管内注入血液或淋巴涉及到细胞外基质(ECM)的降解、从主要环境的迁移和避免免疫监视。代谢因子被认为有助于这些过程，要么是通过允许癌细胞获得与增强侵袭性相关的细胞自主特性，要么是通过改变微环境。一个代谢表型是从代谢活跃的癌细胞释放二氧化碳、乳酸和其他有机酸；细胞外空间的酸化；促进ECM的降解(图3)。这涉及到减少癌细胞上粘附连接的丰度，允许它们与相邻细胞分离，并刺激降解ECM的蛋白水解酶。 其他代谢适应促进上皮-间质转化(EMT)，这是一种涉及黏附丧失和迁移能力增强的多因子细胞状态。尿苷5-二磷酸(UDP)葡萄糖6-脱氢酶(UGDH)的癌基因依赖性激活使UDP-葡萄糖耗竭，导致 SNAIL转录因子表达增强，该转录因子可促进小鼠间质特性并增加迁移和转移。天冬酰胺合成酶(Asns)能够将天冬氨酸转化为条件必需的氨基酸天冬酰胺，由于EMT相关蛋白天冬酰胺含量过高，天冬酰胺合成酶的表达通过支持EMT促进乳腺癌细胞的侵袭和转移。在这些模型中，沉默Asns或系统地消耗天冬酰胺可减少肺转移。原发肿瘤微环境中的代谢压力也会影响转移。肿瘤内的低氧区预示着转移风险的增加，HIF-1和HIF-2下游的转录程序允许低氧乳腺癌细胞转移。癌细胞快速消耗营养物质被认为会耗尽免疫细胞的葡萄糖和谷氨酰胺等燃料，导致免疫监视环境不佳，并可能增加侵袭性癌细胞存活的机会。 即使是小的肿瘤也会将癌细胞转移到血液循环中，但这些细胞中只有一小部分(0.01%)能够形成转移病灶。这意味着转移的主要瓶颈发生在从原发肿瘤逃逸后。抗氧化反应有助于转移能力(图3)。在培养的乳腺上皮细胞中，基质脱离产生氧化应激并导致细胞死亡，除非通过戊糖磷酸途径产生还原性烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)来缓解这种应激。这一途径提供还原性当量来再生ROS-解毒代谢物，如谷胱甘肽。在培养中失去单层附着后，为了最大限度的癌细胞生长，需要一个氧化还原梭，使NADPH从细胞质转移到线粒体。在体内，血流的氧化环境使抗氧化防御成为转移效率的主要因素。通过全身抗氧化剂或细胞内抗氧化途径的激活来抑制氧化应激可促进患者来源的黑色素瘤异种移植和转基因黑色素瘤小鼠模型、乳腺癌和肺癌的转移。然而，并不是所有的肿瘤细胞都易受氧化应激的影响，ROS在某些模型中可能促进转移。ROS的确切作用可能取决于癌症的分期和类型。远处器官定植是转移的另一个瓶颈(图3)。定植包括细胞在静止的微转移病灶中的存活，并最终重新激活生长，从而导致临床上明显的大转移。器官促进转移病灶的倾向是可变的，在许多癌症中，肝、肺、脑和骨是重要的转移部位。一些原发癌症倾向于转移到特定的器官，这种关系称为器官向性。通过淋巴管和血液流动，可以从原发部位到达远处的器官，这有助于确定哪些环境最容易发生转移，但癌细胞的代谢需要和器官的环境之间的协调也有帮助。小鼠肺间质液中丰富的丙酮酸可促进乳腺癌细胞a-酮戊二酸的合成，这种合成可通过依赖于a-酮戊二酸的脯氨酰-4-羟化酶刺激胶原交联。细胞外基质中过量的胶原交联提高了肺支持乳腺癌转移的能力。相对于其他燃料，转移性卵巢癌细胞更喜欢脂肪酸，这也许可以解释为什么它们经常转移到富含脂肪的大网膜脂肪垫。在小鼠中，阻止脂肪酸从邻近的脂肪细胞转移到卵巢癌细胞可以减少转移性生长。脂肪酸氧化也支持某些癌细胞对淋巴结的定植。在这些模型中，淋巴结内的生物活性胆汁酸通过Yap (yes相关蛋白)介导的转录重编程刺激脂肪酸氧化，抑制Yap或脂肪酸氧化均可减少淋巴结转移。类似地，三阴性乳腺癌依靠脂肪酸氧化来维持异常的Src活性，从而促进转移。 原发肿瘤内癌细胞间的代谢异质性可以调节整体转移效率和器官向性。人口腔癌细胞的一个亚群表达脂质转运蛋白CD36, CD36可导入脂肪酸进行氧化。CD36的表达对于这些细胞高效地产生淋巴结转移是必要且充分的。在小鼠乳腺癌模型中，癌细胞表现出影响转移部位的异质性代谢特性，转移到肝脏需要Hif-1靶标丙酮酸脱氢酶激酶-1 (Pdk1)，该激酶可促进对缺氧的适应。在人类黑素瘤中，与OXPHOS相关的基因集富集了脑转移，而在小鼠模型中抑制OXPHOS可以减少脑转移，而不是肺转移。这些发现表明，特定的代谢适应促进黑色素瘤的器官向性。在黑色素瘤中，单羧酸转运蛋白1 (MCT1)的表达也定义了一个具有高转移效率的细胞亚群。在患者来源的异种移植和同基因模型中，依赖MCT1的乳酸转运使黑色素瘤细胞能够维持细胞内pH值和氧化还原比，从而支持戊糖磷酸途径并减轻氧化应激。 癌细胞如何在长时间的休眠中存活还不完全清楚。当在体内选择被用来识别具有迟发性的癌细胞时，这些肿瘤表现出一种类似于干细胞和祖细胞的静止状态。在小鼠胰腺癌模型中，从已建立的肿瘤中去除致癌性Kras，发现有一部分细胞存活并最终繁殖。相对于kras表达的细胞，这些休眠细胞表现出增强的OXPHOS，并且抑制OXPHOS可以减少肿瘤复发。虽然这个模型没有评估转移，但它确实表明了代谢依赖在休眠期间的变化。一旦休眠细胞开始增殖，包括生物量同化在内的合成代谢通路可能被激活，从而支持向大转移的进展(图3)。确定转移中促进生长的代谢网络是否不同于原发肿瘤，将是一件有趣的事情。 4. 针对代谢弱点 传统观点认为肿瘤包含可概括的、固有的代谢弱点。但到目前为止，这一想法还没有产生许多对人类癌症具有广泛和可预测疗效的代谢疗法。上述观点表明，癌细胞的新陈代谢是灵活多样的，对癌症发展过程中产生的线索是有反应的，并且阻碍了针对固定弱点的疗法。那么，我们应该如何优先考虑潜在的代谢弱点，以便进一步研究和开发新的治疗方法呢？ 一个罕见但至关重要的干预机会涉及遗传定义的代谢变化，有助于机械的转化。最直接的例子是代谢酶的突变，它永久性地改变了细胞的新陈代谢，并促进了恶性肿瘤的特征。目前，AML中的IDH1和IDH2突变最能说明这一观点。 这两种基因中的任何一种的突变都会对由此产生的代谢改变(D-2HG的积累)产生细胞自主的、持续的依赖。这些都是靶向治疗的吸引人的特点。突变型IDH1和IDH2抑制剂的临床疗效已在AML患者中得到证实，实体肿瘤的临床试验正在进行中。转氨酶产生谷氨酸以合成谷胱甘肽，使IDH突变型胶质瘤易受耗尽谷氨酸和增强氧化应激的治疗。这可能为IDH1和IDH2突变型肿瘤的治疗提供了机会，而不仅仅是抑制突变型IDH。 FH和SDH突变也会造成躯干代谢异常。这些突变会导致TCA周期的永久性重组，并在临床前模型中导致大量的代谢负担。它们也带来了非直观的代谢弱点，可能为临床干预提供机会。除了在TCA循环中的作用外，高水平的琥珀酸盐和富马酸盐在SDH和FH缺陷型癌症中也会损害同源重组DNA修复。这种修复途径需要依赖酮戊二酸的组蛋白去甲基酶KDM4A和KDM4B。与D-2HG、琥珀酸盐和富马酸盐一样，高浓度时可抑制依赖于酮戊二酸酯的酶，包括KDM4A和KDM4B。缺乏FH和SDH的癌细胞对DNA修复无效，使它们对阻断DNA修复的药物敏感。 新的临床机会也可能在研究代谢重新编程在抗治疗状态中的作用中产生。获得性治疗抵抗是导致癌症相关死亡的一个主要因素，而代谢改变可能有助于治疗抵抗。一个例子是耐药的细胞通过可逆的非突变机制在细胞毒治疗中存活。在各种细胞毒性治疗和癌症类型中，这种持久状态依赖于谷胱甘肽过氧化物4(GPX4)，一种脂质过氧化物酶。抑制GPX4可诱导脂质过氧化和存留细胞的死亡，并减少对细胞毒性治疗产生耐药性的肿瘤的复发。在某些情况下，癌细胞与微环境之间的代谢相互作用促进了治疗耐药性。非小细胞肺癌的代谢特性可以对基质细胞进行重新编程，诱导其对EGFR抑制剂产生耐药性。癌细胞分泌乳酸诱导邻近成纤维细胞分泌肝细胞生长因子，激活癌细胞上的受体酪氨酸激酶c-MET。因此，即使存在EGFR抑制剂，癌细胞也能维持致癌信号。PDAC细胞还利用微环境促进耐药。PDAC诱导的巨噬细胞极化使巨噬细胞释放脱氧胞苷，从而竞争性地抑制化疗药物吉西他滨，降低其治疗效果。 一些药物引起全身代谢作用，使治疗反应复杂化。PI3K抑制剂抑制肌肉和其他组织对葡萄糖的摄取，导致用药后血糖升高，胰胰岛素释放。胰岛素激增重新激活肿瘤内的PI3K信号，限制了PI3K抑制剂对肿瘤生长的作用。将小鼠置于低碳水化合物、生酮饮食中，可降低伴随PI3K抑制的高血糖和胰岛素释放，从而提高PI3K抑制剂对肿瘤生长的疗效。 在癌症进展的研究中，一个反复出现的主题是，在疾病的晚期，癌细胞对OXPHOS的依赖性增加。如上所述，在体内受到长时间Kras抑制的小鼠PDAC细胞需要OXPHOS从休眠状态中出现。在慢性淋巴细胞白血病中，抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤-2 (BCL-2)抑制剂维奈托克的获得性耐药涉及线粒体质量增加和OXPHOS增强。抑制OXPHOS可以增加维奈托克在培养和体内的敏感性。OXPHOS还可促进急性髓细胞白血病小鼠模型对抗代谢物阿糖胞苷的耐药性。细胞经阿糖胞苷处理后持续存在和先天耐阿糖胞苷的已存在细胞均表现出增强的OXPHOS。用阿糖胞苷治疗含氨小鼠的备用细胞中含有高水平的OXPHOS，而耐阿糖胞苷的细胞对OXPHOS抑制剂敏感。目前尚不清楚为什么细胞在癌症进展过程中对OXPHOS的依赖性增强，以及其潜在机制是否在所有情况下都是相同的。然而，这种形式的代谢重编程值得进一步研究，因为它在不同的临床前模型中的出现意味着一定程度的普遍性，而且一种对小鼠模型有效的OXPHOS抑制剂目前正处于临床I期试验中。 考虑到这一途径在许多其他组织中是如此重要，OXPHOS抑制剂的治疗窗口是否足够宽?这是一个悬而未决的问题。最近报道的OXPHOS抑制剂对培养的癌细胞的毒性比非转化细胞或其他具有代谢特性的癌细胞更强，这些代谢特性使它们能够补偿OXPHOS损伤。令人惊讶的是，这些药物还能抑制小鼠体内易感肿瘤的生长，使用的剂量在短期内具有良好的耐受性。目前，我们还不知道给药是否可以在大型动物和人类身上持续，从而在不限制剂量的情况下，在心脏、肌肉、大脑和其他氧化器官中诱发持久的治疗反应。类似的问题也出现在其他重编程的通路上，其中大多数并不局限于肿瘤。谷氨酰胺成瘾是体外培养的癌细胞的一个共同特征，早期尝试使用谷氨酰胺类似物6-重氮-5-氧基-去甲酰基嘌呤(DON)在体内靶向这一途径。通过抑制大量以谷氨酰胺为底物的酶，DON杀死了癌细胞，但对胃肠道和其他组织具有不可接受的毒性，限制了其临床发展。但是最近DON的一个类似物，JHU083，是一种在肿瘤微环境中被激活的前药，改善了治疗窗口。在同基因小鼠模型中，该药物显著降低了肿瘤细胞对谷氨酰胺的消耗，抑制了癌细胞的生长，增加了肿瘤微环境中T细胞对谷氨酰胺和其他营养物质的可利用性。这产生了强大的抗肿瘤免疫，导致肿瘤消退。 在将有希望的代谢疗法推进到临床实践中，一个相关的挑战是确定最有可能从药物中获益的患者。即使有特异的、有效的、耐受良好的抑制剂，肿瘤之间的代谢异质性也使这一过程变得困难。目前迫切需要能够更好地预测治疗反应的生物标志物，完整肿瘤的代谢表型研究进展提示了几种途径。首先，IDH1-和IDH2-突变型肿瘤中2-HG的积累是一个罕见的例子，其中代谢物直接报告了致癌的驱动因素和潜在的治疗(图4)。质子磁共振波谱可以无创追踪2-HG在IDH突变型胶质瘤中的丰度，通过纵向2-HG测量预测疾病进展和治疗反应。诊断时可检测到2-HG的肿瘤可在临床试验中分层接受突变型IDH抑制剂。 然而，大多数的代谢疗法缺乏生物标志物，而传统的分子分析，如DNA和RNA测序通常被证明是不足的。但代谢示踪剂可以原位评估肿瘤的代谢(图4)。13C示踪剂可以追踪营养物质的命运，例如葡萄糖和乳酸盐，报告完整肿瘤的代谢途径。在非小细胞肺癌患者和小鼠体内静脉滴注13C乳酸盐，发现肿瘤有未来转移的倾向，这需要依赖于MCT1的乳酸盐在肿瘤内转运。标记有13C的示踪剂也可以通过使用超极化磁共振成像(MRI)成像，允许无创观察，如在丙酮酸和乳酸之间转移的超极化13C。在人类前列腺癌中，肿瘤分级与MCT1表达及注射过超极化的13C丙酮酸后的13C乳酸成像相关。MCT1抑制剂正处于临床开发阶段，这些研究为确定哪些患者将从中受益提供了方法。 最后，新的PET探针报告与实验治疗相关的肿瘤代谢方面。尽管18FDG已经在临床肿瘤学中广泛使用了40年，但它还没有被用于预测对特定代谢治疗的反应。一种新的探针，4-[18F]氟代酶-三苯基膦(18F-BnTP)，在肿瘤中按依赖OXPHOS的比例积累。在肺癌小鼠模型中，18F-BnTP成像预测对OXPHOS抑制的敏感性，而不管肿瘤是否占据18FDG。检测谷氨酰胺摄取的PET示踪剂最近已在人类癌症中得到评估，这与正在进行的谷氨酰胺酶抑制剂的临床试验有关。在使用谷氨酰胺酶将谷氨酰胺转化为谷氨酸的肿瘤中，谷氨酰胺酶抑制应消耗谷氨酸并增加谷氨酰胺库。在乳腺癌的小鼠模型中，这两种改变都是在谷氨酰胺酶抑制的急性期后通过PET和其他方法检测到的。 结论 最近在癌症代谢方面的工作集中在评估人类和小鼠的天然微环境中的代谢表型。这使得人们对肿瘤间的代谢异质性产生了更广的认识，扩展了代谢依赖的范围，超越了在培养中主导代谢的经典途径。证据还表明，代谢表型随着癌症的进展而演变，在治疗耐药和转移的背景下出现新的依赖关系。未来的研究应该进一步探索这些新出现的弱点，并设计出针对这些弱点的治疗方法。这将需要使用实验模型，使研究人员能够分离和操纵关键的细胞亚群，如休眠的persister细胞和转移级联中的关键细胞。作者还预期在体内评估和量化人类癌症代谢表型的方法，包括代谢组学、同位素追踪研究和代谢成像方面的进一步进展。这些努力最终将使临床肿瘤学家能够根据患者特定的肿瘤代谢调整治疗策略。 |
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