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编译：阿温，编辑：Emma、江舜尧。 原创微文，欢迎转发转载。 新的研究揭示了一些肿瘤的脂质代谢具有先前未知的可塑性。细胞利用一种不同的酶FADS2，并在SCD被抑制时上调这一替代物，而不是依赖于经典的SCD途径来实现脂肪酸的去饱和。 论文ID 内容 比利时维布库鲁汶癌症生物学中心的研究人员最近的研究结果表明，一些肿瘤细胞可以利用一种迄今为止鲜为人知的途径为自身提供增殖所需的脂肪酸(Nature 2019; 566:403–6)。这可能有助于解释在癌症中为什么针对脂质代谢的努力治疗，到目前为止基本上是不成功的。 肿瘤细胞通常有异常激活的代谢过程，包括核苷酸生成和脂肪酸生成的增加。前者可以通过化疗有效地抑制，然而阻断后者却更为棘手。 直到最近，Fendt发现硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD)被广泛认为是催化反应的主要驱动力，该反应通过形成一个特殊的双键使棕榈酸酯和硬脂酸酯的饱和度降低，从而生成棕榈酸和油酸——细胞膜的重要组成部分。因此，她认为，抑制这一典型途径应该可以杀死癌细胞，即通过过度活跃的脂肪酸去饱和，然而，由于在早期研究中看到非常复杂的效果，所以开发SCD抑制剂的尝试到目前为止已经在临床前阶段停滞不前。 Fendt说，当研究人员在一组癌细胞系中测试这种抑制剂时，发现“一些细胞明显依赖于SCD并完全停止增殖，但其他细胞似乎没有受到影响”。她还说，“我们推测，如果是这样的话，不依赖于SCD的癌细胞可能含有一些不寻常的脂肪酸。”代谢组学分析表明，事实确实如此，其中一种脂肪酸sapienate脱颖而出，Fendt指出“癌细胞中的sapienate越多，它们对SCD抑制的抵抗力就越强”。 Sapienate是人皮脂的关键成分，是在皮脂细胞中通过脂肪酸去饱和酶2 (FADS2)产生，研究小组决定看看这种酶是否也被肿瘤细胞利用。他们观察到与SCD依赖的乳腺癌细胞相比，不依赖SCD的肝癌和肺癌细胞中FADS2的表达升高。在体外和体内，沉默FADS2导致sapienate产生减少；另一方面，在SCD依赖的肿瘤细胞中过表达FADS2，即使SCD受到抑制，也能恢复细胞的增殖能力。然而，FADS2和SCD的双重抑制能显著降低小鼠肝癌模型中肿瘤的生长，而SCD单独抑制对小鼠肝癌模型没有反应。 接下来，研究人员明确sapienate和它的下游代谢物cis-8-octadecenoate可以被纳入到肿瘤细胞的膜脂质中。这一发现引起了澳大利亚悉尼大学脂质代谢实验室主任Andrew Hoy博士的兴趣。他指出，“sapienate对癌细胞有什么好处，如果有的话，还有待确认。” Fendt指出“FADS2信号并不仅仅在SCD抑制上起作用。在我们的癌细胞中，我们看到了两条途径的基本活性——只是在某些情况下，当SCD被阻断时，FADS2确实激增。” 她和Andrew Hoy现在想知道，为什么这种选择性上调只发生在某些类型的肿瘤中，以及它可能带来的额外好处。一种假设是sapienate和其他非典型FADS2衍生代谢物可以帮助细胞影响和破坏更广泛的脂质信号网络。这是Fendt及其团队探索的新发现的代谢可塑性的许多方面之一，希望在未来的道路上找到更好的治疗方案的线索，包括组合策略。 总的来说，Andrew Hoy认为“这一发现为研究癌细胞中脂肪酸合成提供了令人兴奋的新视角，它促进了多样性的概念，补充了已经发现的葡萄糖代谢和氨基酸代谢。” |
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