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编译：依然，编辑：Emma、江舜尧。 原创微文，欢迎转发转载。 过去20年的研究结果表明，肠道微生物菌群有助于维持人体代谢健康，当它异常时，可能诱发各种常见代谢疾病如肥胖、2型糖尿病、非酒精性肝病、心脏代谢疾病和营养不良。当前解析肠道微生物菌群如何影响宿主新陈代谢的机制研究正在从描述微生物菌群的普查分析转向因果分析研究。研究人员通过高通量人类多组学数据的联合分析，包括宏基因组学和代谢组学数据，以及宿主生理学和人体、动物和细胞等生理实验的测量，在识别背后关联潜在分子机制方面取得了初步进展。在这篇综述中，作者讨论了目前已知的肠道微生物菌群和衍生的微生物代谢物与健康宿主的新陈代谢关系或常见代谢性疾病的发病机制。作者介绍了优化代谢健康为目标的微生物菌群干预的例子，旨在为未来该领域内的研究基础和应用研究提供了依据。 论文ID 框架 1总结了近年来用于揭示肠道微生物群和各种代谢物关系的研究策略 2 阐述了肠道菌群紊乱与机体代谢健康的关系及靶向干预措施 3 评估了肠道微生物菌群代谢物作为潜在信使在生理和疾病状态下发挥的作用。 内容 1 剖析肠道菌群与代谢健康关系的工具 1.1 微生物组广泛关联研究 微生物组关联研究方法在很大程度上模仿了全基因组关联研究，即在病例对照研究中识别与表型(通常是疾病状态)相关的遗传变异。该分析策略对肠道或粪便样本中DNA进行深度鸟枪法测序，对基因进行组装、整合以构建交叉采样的、非冗余的微生物基因库。再应用各种生物信息学算法和相关系数，将组装的基因聚为特定的组，如宏基因组连锁组、宏基因组种、共丰度基因组或宏基因组种泛基因组。然后，从单个样本提取中其重叠群的序列读数分别映射到这些组中并组装成高质量的草稿基因组，将每个草图基因组定义为一个物种或一组高度相关的物种。 最近，在肠道微生物群中定义菌株水平的特征也成为可能。这些工具包括基于单核苷酸变异分析的strainPhlan 、基于特定物种的高变量loci1的MetaMLst和基于pangenome图谱的MetaPanPhlan。然而，这些方法过度依赖于参考基因组的覆盖率和质量。菌株分析的结果仍然需要通过获得目标菌的纯培养物来进行验证。此外，与健康或疾病状态的关联可以用单个微生物基因、分类或微生物功能潜力模块来表征。可以使用诸如监督机器学习或随机森林之类的分类器来将每个样本分配到某个类别(BOX1)。 1.2 微生物群和对应的代谢物的整合分析 肠道细菌可以产生各种生物活性代谢物，这些代谢物可进入宿主的肠肝循环进入宿主的血液。与疾病表型相关的特定代谢物可以通过粪便、血浆、尿液或其它生物流体的质谱或基于核磁共振的代谢组学来识别，从而有可能对微生物组、代谢组和宿主表型进行联合分析，以确定潜在的机制联系。分析框架至少包括四个步骤：第一，如上所述，微生物基因的聚类，其功能潜力可以通过根据与具有已知功能特征的蛋白质的序列相似性将这些基因组织到KEGG和基因组功能模块中。第二步涉及对显示共丰度的代谢物进行聚类，以降低代谢组学数据维度。值得注意的是，该算法的优点之一是对未注释的代谢物使用仓聚类，而不是对所有代谢物进行聚类。下一步是将非参数统计检验应用于相关的聚类基因和代谢物。最后，基于微生物功能相关性可以由一个或几个物种或一组物种驱动的假设，进行留一交叉验证，通过将每个基因簇从关联中移除来评估其贡献。 对这些特定代谢物和流行基因簇之间的相关性分析可能会导致识别出特定物种，这些物种含有产生与疾病相关的代谢物前体所需的基因，这些前体要么由肠道微生物菌群产生，要么由宿主和肠道微生物产生。最后，在啮齿动物模型中对候选微生物进行评估(Box2 和Box3)。 Box2 研究肠道微生物成分因果关系的框架 2 研究肠道微生物成分因果关系的推荐流程 为了在特定疾病中研究从微生物群到疾病关联的菌群功能，需用额外的实验来探索微生物成分和感兴趣的疾病之间的潜在因果关系。使用鸟枪测序和非靶向代谢组学图谱分析模型个体和对照个体的生物样本，以确定各种生物液中微生物特征和特征分子(见图a部分)。在非靶研究中，分析物的特征是其保留时间和质荷比(m/z值)。通过产生核磁共振光谱或将碎裂行为和保留时间与合成参考标准相匹配来确认新化合物的鉴定。 微生物组和代谢组数据集都经过综合分析，以捕捉与代谢物高度相关的候选生物合成基因簇(BGC)、细菌或群落。为了确定感兴趣的化合物是否是以微生物菌群依赖的方式产生的，可以使用三重四极杆质谱对来自无菌小鼠和对照小鼠的样品进行有针对性的(即，通常以定量的方式验证定义明确的代谢物)图谱分析(见图，b部分)。此外，将抗生素治疗的小鼠常规化以挽救肠道微生物菌群也可以特别证明肠道微生物菌群在产生特定化合物方面的作用。人体肠道微生物组数据和微生物衍生化合物可用于筛选候选的BGC、微生物种类或其存在与特定化合物的产生相关的微生物群落(见图c部分)。为了确定微生物衍生化合物可能参与的下游信号通路，可以使用基因缺陷小鼠，以观察由于基因失活的下游效应而产生的微生物生成化合物的变化(见图d部分)。以上研究证据可促进以微生物菌群为靶向的干预措施(Box3) 3 微生物-改变干预措施 3.1 非靶向干预饮食或运动干预 啮齿动物喂食各种营养成分会改变肠道微生物群和新陈代谢。特别是高饱和脂肪酸膳食会诱发内毒素血症和胰岛素抵抗(图1)。一项系统综述调查了膳食脂肪对人体肠道微生物菌群的影响，结果表明高饱和或单不饱和脂肪酸饮食对微生物菌群有负面影响，而高多不饱和脂肪酸饮食相对于微生物菌群似乎是中性的。 高多糖饮食干预导致肠道微生物菌群改变与粪便、血清或尿液中短链脂肪酸浓度增加、体重减轻以及细胞因子和代谢谱的改变有关。增加体力活动的干预措施已显示出与乳酸、支链氨基酸的分解能力增加、短链脂肪酸合成的潜力增加以及心肺适应性和胰岛素敏感性有关的肠道微生物群的适应性变化。 3.2 益生菌、益生元或合生元干预 双歧杆菌、乳杆菌和酵母菌作为安全益生菌有着悠久的历史。目前许多潜在的下一代益生菌尚未上市，包括Faecalibacterium prausnitzii、Akkermansia muciniphila和几种Clostridia spp。对健康个体的短期随机对照试验系统评价显示，益生菌对肠道微生物组成没有一致的影响。 然而，有一些益生菌如A. muciniphila甚至不需要定植在肠道上就能提供有益的代谢健康效果。一些被称为益生元的不可消化多糖改变了啮齿动物结肠中发酵微生物菌群的相对丰度，并导致肠道屏障功能的改善，在某些情况下还改善了新陈代谢。值得注意的是，测试各种益生菌的随机对照试验表明菊粉类果聚糖改变了肥胖成年女性的肠道微生物菌群组成，导致宿主代谢轻微变化。在超重或肥胖的儿童中，富含低聚果糖的菊糖益生素可以改变肠道微生物菌群，适度降低体重、肥胖和炎症标志物。这同样适用于各种益生菌菌株和益生元的组合，通常被称为合生元。 3.3 异种和自体粪便微生物群移植 目前尚不确定异种粪便微生物菌群移植是否会成为预防或治疗代谢功能障碍的一种选择，其病因远比艰难梭状芽孢杆菌引起的慢性感染复杂得多。挑战包括缺乏关于节食对粪便移植物定植和存活的重要性、对供体粪便的最佳厌氧处理、供体和受体之间的免疫相容性以及噬菌体和真菌对成功的粪便微生物菌群移植的作用。同时，有必要研究在代谢性疾病发生之前储存的不太复杂的自体粪便微生物菌群移植的可行性和有效性，即在儿童或青少年时期生物库储存的粪便样本。此外，目前关于将携带微生物基因的转基因生物运送到人体肠道是否能被卫生和药品当局或消费者所接受还没有定论。以特定微生物合成的代谢物为靶点，提供量身定制的药物，是另一种应用于优化新陈代谢的潜在策略，当中最好的例子是对微生物生产三甲胺的特定药物封锁。 3.4 噬菌体疗法和CRISPR-Cas9编辑干预 由于大多数噬菌体和古生菌病毒分别是细菌和古生菌菌株所特有的，它们可能在未来的实验中应用于针对代谢紊乱个体的微生物群的非生物部分。类似地，目前还不清楚CRISPR-Cas系统是否可以应用于编辑和重置人类肠道微生物组的非生物部分，而不会对宿主造成意外影响。 4 何为健康的肠道菌群 4.1 健康肠道菌群是否有统一标准 代谢紊乱状态下肠道微生物菌群紊乱的假设是基于新陈代谢健康的人肠道微生物菌群的组成和功能。然而目前健康人体肠道微生物菌群特征很难被分类定义。值得注意的是，较高的肠道细菌多样性和丰富度并不是健康微生物菌群的公认指标，因为肠道建立时间会影响微生物丰富度。较长的转运时间可能会导致肠道微生物菌群的丰富度增加，但不一定会产生健康的肠道微生物菌群。此外，肠道微生物菌群在儿童后期、青春期和成年期保持相对稳定，直到在老年出现多样性下降，这可能部分是由于免疫功能的下降。成熟的肠道微生物核心功能包括编码糖胺聚糖降解的基因，通过发酵复合多糖和合成特异性脂多糖(LPS)来产生短链脂肪酸(SCFA)，以及一些必需氨基酸和维生素的生物合成。总而言之，人类肠道微生物菌群具有促进宿主代谢健康能力的“黄金标准”并不存在。这是由于不同人口、种族、性别、年龄和健康状况的个体之间存在巨大差异，特别是在分类水平上。这种变异的含义使得流行病学研究必须包括对背景因素的对照或针对背景差异进行调整。 4.2 肠道微生物多样性逐渐减少 与没有接触过现代生活中的抗菌因素的传统生活方式的人们(例如，东非人或亚马孙人)相比，世界发达国家的大多数人口表现出肠道微生物多样性减少。随着城市化、污水处理、住房标准的提高和卫生条件的普遍改善，肠道微生物菌群中类杆菌、普雷沃特氏菌、脱硫弧菌、乳杆菌和草杆菌属的丰度正在下降。这种多样性的下降与常见的慢性代谢紊乱相关患病率上升有关。类似地，在瘦人和肥胖者中，微生物基因丰富度低与肥胖、胰岛素抵抗、炎症和血脂紊乱的相对增加有关。 除了生活和卫生水平的普遍提高之外，抗生素的使用被认为是影响肠道菌群的一个因素。例如，怀孕前、怀孕期间或儿童早期使用抗生素可能会改变婴儿和儿童肠道微生物菌群的组成，这种做法与早发性肥胖症发病率增加同时发生。在成人中，短期使用广谱抗生素治疗年轻的健康个体会导致一些共生和互惠细菌的长期枯竭。抗生素对肠道微生物菌群和新陈代谢的影响可能取决于宿主遗传学，因为对喂食高脂饮食的小鼠的研究表明，抗生素对许多代谢变量的影响取决于动物的遗传背景。下面，作者讨论在肥胖、T2D、代谢性肝病和CMD中肠道微生物菌群异常的方面及其与新陈代谢的关系，在这些疾病中，与健康人相比，受影响的人的肠道微生物菌群的多样性经常减少，与传统生活方式的人相比更是如此。 此外，作者还讨论了婴儿期和幼儿期严重营养不良与肠道微生物菌群中某些细菌相对枯竭的关系。在没有旨在恢复慢性疾病肠道微生物群落丰富性和多样性的临床控制干预措施的情况下，无法评估肠道微生物菌群的消退是否为慢性非传染性疾病状态下的疾病病因的一部分还是二次适应。然而，某些证据表明饮食干预可以改善肥胖个体的低微生物基因丰富度和宿主新陈代谢。 值得注意的是，尽管细菌发酵的首选底物是可发酵的膳食纤维，细菌在可发酵多糖耗尽之前不会转换到蛋白质代谢，但微生物菌群的失调往往与结肠转运时间延长有关，从而导致结肠代谢的改变。由于蛋白质发酵的增加，支链脂肪酸(BCFAs；2-甲基丁酸、异丁酸和异戊酸)、三甲胺、有机酸、气体(H2S(恶臭)、H2和CO2)以及微量的酚、胺、吲哚和氨的产生，导致肠腔pH的增加。总之，微生物环境和代谢产物的这种变化导致病原体相关分子模式(PAMPs)的泄漏，包括在血液中增加的脂多糖(LPS)，并引发全身低度炎症和胰岛素抵抗。然而，应该注意的是，一些吲哚衍生物，如通过发酵膳食纤维产生的3-吲哚丙酸，已被证明可以改善葡萄糖代谢。TMAO，三甲胺氮氧化物。 5 代谢疾病与肠道菌群 5.1 肠道菌群在肥胖人中富集 越来越多的证据表明，肠道微生物菌群在介导肥胖发病机制中的一些环境效应方面起到了一定的作用。继2006年发现转移肥胖相关微生物菌群可诱导瘦小鼠体重增加之后，随后的流行病学研究显示肥胖者和体重正常者的肠道微生物菌群存在差异。在物种水平上，双胞胎研究表明，单链脂肪酸生产菌的丰度，如腹型真细菌和肠红假单胞菌，与肥胖有关，而丁酸生产菌，如Oscillospira spp.和产甲烷考古菌甲烷短杆菌smithii，可能与肥胖有关。另一项对体型正常人和肥胖者的全基因组关联研究表明，肥胖者体内发酵谷氨酸的共生菌类杆菌(BacteroidesThetotaomicron)的丰度显著降低，并且与血清谷氨酸浓度呈负相关。 此外，给小鼠灌胃B.thetaiotaomicron可以预防肥胖，表明未来可能采用以潜在益生菌或微生物化合物靶向肠道菌群调控的干预方式(Box3)。对肠道微生物途径和基因家族的分析表明，肥胖与单向结合能力下降(在细菌之间转移遗传物质)和超氧化物还原酶减少有关，这可能导致肠道氧化应激(图2)。利用粪便微生物菌群移植，将与肥胖不一致的双胞胎的粪便移植到无菌小鼠体内，可将依赖于饮食的方式的人类捐赠者的表型转移给了受体动物。这项里程碑式的研究为正在进行的将肠道微生物菌群与全身能量代谢联系起来的肠道微生物信使的深入研究提供了理论基础。然而，在研究肠道微生物菌群改变在包括肥胖在内的慢性疾病发展中的潜在影响时，需要注意各种药物，例如他汀类药物，也可能会影响肠道微生物菌群。理想情况下，对微生物菌群修饰药物的任何影响的观察都需要在干预性研究中进行跟踪，以解决这种关系的复杂因果关系。 5.2 II型糖尿病和糖尿病前期与肠道微生物菌群改变有关 大规模流行病学研究表明，与未行结肠切除术的患者相比接受全结肠切除术的患者患T2D的风险增加，从而间接证明肠道微生物菌群连同远端肠道的激素分泌能力可能参与了血糖调节。此外，对啮齿动物的机制研究表明高血糖可能通过依赖于GLUT2的肠上皮细胞转录重编程和紧密连接完整性的改变而增加肠屏障通透性从而导致粘膜的渗漏。因此了解肠道微生物菌群异常是否参与触发或维持T2D及其前体状态下的高血糖是人们主要感兴趣的问题。 T2D约占所有糖尿病病例的90%，是最常见的内分泌紊乱。与肥胖症一样，其发病率和患病率也在不断增加，影响广至5%至15%的成年人。T2D的病因学涉及数百种基因的组合变异和一系列环境因素，这与肥胖有共同之处。T2D表现为血糖升高、胰岛素生物合成减少和血脂异常，这些异常都是早发性动脉硬化的危险因素。因此，除了改善健康外，患有T2D的个体还接受多种药物治疗，以同时针对血糖升高和心血管合并症的危险因素。然而，多种药物方案以许多不同的方式影响这些个体的肠道微生物菌群。因此，最近的流行病学研究试图阐明肠道微生物菌群和T2D之间的联系，重点放在T2D的药未用药的早期阶段，称为糖尿病前期。糖尿病前期患者的血糖值升高，在非糖尿病范围内，但升高到他们患显性T2D和缺血性心血管疾病的风险增加的水平。在这些使用药物的糖尿病 图2 已报道的与常见代谢紊乱有关的肠道微生物分类和功能特征 与代谢性疾病相关的部分关键肠道微生物组特征概述。多项研究表明细菌种类和功能特征与代谢性疾病有关；然而，不同研究的结果不同。对元基因组学研究中的关联结果进行了总结。选定的微生物分类特征除了列出它们在代谢性疾病中的方向外，还列出了它们的分类特征。该列表不是所有改变的分类学或功能特征的全面，但代表了在研究中观察到的常见模式。AAA，芳香族氨基酸；BCAA，支链氨基酸；HGC，高基因数；LGC，低基因数；SCFA，短链脂肪酸；TMA，三甲胺；↓，代谢性疾病与对照组相比丰度降低；↑，代谢性疾病与对照组相比水平升高。 5.3 肠道微生物失调与心脏代谢疾病有关 动脉硬化是西方国家发病率和死亡率的主要原因之一。除了胰岛素抵抗和轻度炎症外，还包括循环中葡萄糖、胰岛素和脂类的浓度升高。因此，从一个不平衡的肠道微生物菌群中分离出异常的肠道微生物菌群对于早期代谢扰动是一个主要的挑战，尤其是在代谢紊乱阶段的远端阶段，肠道微生物菌群正在升级缺血性心脏病的发病机制。与T2D一样，心血管代谢紊乱（CMD）患者也接受了大量药物治疗，这使得将肠道微生物菌群中真实的动脉硬化信号与复杂药物以及发病前和共病诱导的信号区分开来具有挑战性。到目前为止，这些挑战还没有得到系统的解决。一项来自CMD患者粪便样本的宏基因组关联研究报告称，这些患者的肠道微生物群在没有对发病前或共病进行调整的情况下，显示出丰富的肠杆菌科细菌，包括大肠杆菌、克雷伯氏菌属(Klebsiella spp.)，这些细菌包括大肠杆菌(Escherichia Coli)、克雷伯氏菌(Klebsiella spp.)和大肠杆菌(Escherichia coli，Klebsiella spp.)和产气肠杆菌(图2)。而患有CMD的个体中类杆菌和抗炎的普氏杆菌的丰度降低。 最近的研究表明，缺血性心力衰竭与肠道微生物菌群失调有关，其中瘤胃球菌、不动杆菌和韦罗氏菌的数量增加。泽泻属、镰刀菌属和振荡杆菌属的丰度降低。这些患者的微生物群富含参与LPS和三甲胺N-氧化物(TMAO)75生物合成的基因。这些对CMD的研究表明尽管肠道微生物菌群中的哪些成分参与了早期的代谢异常，哪些成分与更远的动脉粥样硬化阶段有关，但CMD的微生物群具有更强的炎症性和较少的发酵性。 有趣的是人们发现肠道微生物菌群参与的TMAO通路及其与缺血性血管疾病存在一定关系。给啮齿动物喂养膳食TMAO会加速动脉硬化，诱导血小板聚集，增加血栓形成潜力。此外，用3，3-二甲基-1-丁醇(一种TMA裂解酶抑制剂)抑制肠道细菌TMA的产生可以减轻动脉硬化和血栓。流行病学研究表明，血浆TMAO浓度与中风和心肌梗死患病率的增加以及稳定性冠状动脉缺血患者过早死亡率的增加呈正相关，此结果验证了TMAO是动脉粥样硬化的生物标志物。 5.4 代谢性肝病的肠道微生物菌群失调 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)经常被认为是代谢综合征的肝脏表现，在许多国家发生，其患病率为成年人口的20-40%。它包括从单纯性脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的广泛疾病，NASH是NAFLD的炎性、侵袭性形式。越来越多的人认识到肠道微生物菌群紊乱可能是NAFLD和NASH病理生理学的几个关键因素之一。非酒精性脂肪肝患者中梭状芽孢杆菌、厌氧菌、链球菌、大肠杆菌和乳杆菌的种类较多，而Oscillibacter、黄曲霉、臭杆菌和泽泻杆菌的种类较少。相比之下，在NASH患者中变形杆菌、肠杆菌科和大肠杆菌的丰度较高。与之一致的是，患有脂肪变性或NASH的儿童体内的Oscillospira spp.。同时伴有较高的Dorea和反刍球菌属的丰度。与对照相比。微生物菌群的改变与2-丁酮和4-甲基-2-戊酮的粪便浓度升高有关，与健康对照组相比，这会导致代谢性肝病患者的肝细胞毒性。 此外，考虑到与NALFD相关的微生物群富含产生乙醇的细菌，如大肠杆菌，患有NAFLD的人的异常肠道微生物群比健康人体微生物群产生更多的乙醇 (图2)。乙醇激活核因子-核转录因子B(NF-κB，NF-κB)信号通路，损害肠道屏障功能，导致门静脉内毒素血症，从而导致组织损伤。在NALFD患者的肝脏中，解毒途径被削弱，提供了持续的活性氧来源，这些活性氧物种可能会对肝细胞造成氧化损伤，进而可能引发肝脏炎症和脂肪性肝炎。 同样，肝硬化患者的微生物菌群也发生了很大的变化，包括变形杆菌和梭菌的富集。与健康人相比，肝硬化和肝功能衰竭患者肠道菌群的功能潜力发生了很大的变化。这些变化包括硝酸盐对氨的同化和异化均显着富集，这是肝性脑病的标志。反硝化能力的增强可能与较高的氮产量有关，而γ-氨基丁酸生物合成和GABA分流功能的增加则与肝功能衰竭时的流体动力静脉分流有关。 5.5 营养不良时肠道微生物菌群紊乱 在全球范围内，营养不良影响约1.6亿人，是5岁以下儿童死亡的主要原因。母乳喂养、食物和水安全是防止营养不良的主要保护因素，也是健康肠道微生物菌群成熟的关键因素，其特点是在婴儿后期厌氧菌数量上升之前，双歧杆菌迅速繁殖。母乳中的两个关键成员--长双歧杆菌和伪长双歧杆菌的早期丧失，代表了严重急性营养不良(SAM)肠道生态失调的初次破坏(图2)。长假单胞菌和假单胞菌似乎是形成婴儿早期肠道微生物菌群的关键，部分是通过分泌广谱抗生素来实现的。随后，SAM菌群失调主要伴随着厌氧菌与兼性厌氧菌比例的异常倒置。 这种倒置可能会在适当的饮食处理下得到纠正，最终导致微生物群落富含厌氧菌。然而，在营养不良持续的情况下，健康成熟的厌氧肠道微生物群的丧失逐渐导致能量吸收不足、免疫反应和维生素合成不足，并与慢性吸收不良、腹泻和病原菌1的全身入侵有关。目前SAM的饮食治疗方案并不是基于对肠道微生物菌群发育生物学的了解。然而，最近的一项研究设计了使用猪和老鼠模型的饮食，将微生物菌群推入断奶后的成熟状态，这可能会促使患有SAM的儿童的微生物菌群成熟，并将他们的代谢和生长状况恢复到更健康的情况。这种饮食方案迫切需要在长期随机临床试验中进行测试，以评估肠道微生物菌群成熟对儿童的体重增加和整体生理的影响。
图3 微生物信使调节宿主新陈代谢 概述了一些影响宿主能量平衡、体脂、炎症、血糖调节、胰岛素敏感性和激素分泌的肠道微生物化合物。 大多数对人类和动物的研究都是观察性的，缺乏实验机制数据。然而，正如人类肠道微生物群的遗传图谱所揭示的那样，数万亿共生或互惠共生的细菌和古生菌是一个巨大的化工厂，可以合成它们自身生存和与宿主生存所需的多种化合物，但也可以合成影响整个全息细菌的化合物。在接下来的章节中，作者有选择地综述一些已报道的影响宿主能量稳态、身体肥胖、糖耐量、胰岛素敏感性、炎症和内分泌调节的肠道微生物产品(图3)。肠道细菌和拟杆菌发酵膳食纤维产生短链脂肪酸(SCFA)丁酸、丙酸和醋酸，通过作用于肠道内分泌细胞表达的G蛋白偶联受体(GPCRs)，通过多种途径影响宿主代谢。醋酸和丁酸盐刺激胰高血糖素样肽1(GLP-1)和肽YY(PYY)的释放，影响胰腺(GLP-1诱导的胰岛素生物合成)和大脑(PYY诱导的饱腹感)，醋酸可能通过诱导Ghrelin的分泌来促进脂肪储存。 微生物衍生的琥珀酸可促进解偶联蛋白1(UCP1)的表达，从而增加脂肪组织的产热。然而，琥珀酸对脂多糖激活的巨噬细胞具有促炎作用，因此可能导致脂肪组织炎症和胰岛素抵抗。脂多糖(LPS)是一种从促进炎症的革兰氏阴性细菌膜中提取的促炎化合物。肠道微生物菌群将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，次级胆汁酸通过TGR5受体促进GLP-1释放，促进脂肪组织产热。肠道微生物菌群通过代谢饮食中的磷脂酰胆碱和l-肉碱来产生三甲胺(TMA)。TMA在肝脏中被含有黄素的单加氧酶(FMO)氧化成三甲胺N-氧化物(TMAO)，从而导致动脉粥样硬化。丙酸咪唑是一种来源于组氨酸的细菌代谢物，可导致胰岛素抵抗。肠道细菌衍生的支链氨基酸(BCAA)在高脂肪摄入量的情况下，与人类和啮齿动物的胰岛素抵抗相关。其他细菌代谢物，如吲哚及其衍生物，与芳烃受体(AhR)结合。吲哚丙酸与改善胰岛素分泌和胰岛素敏感性以及降低患2型糖尿病的风险有关。肠道细菌产生N-酰基酰胺，这是一种内源性大麻素类似物，通过与G蛋白偶联受体119(GPR119)结合来调节宿主的葡萄糖代谢。 在高脂饮食的状态下，肠道细菌衍生的支链氨基酸（BCAA）与人类和啮齿动物的胰岛素抵抗相关。其他细菌代谢物（例如吲哚及其衍生物）与芳烃受体（AhR）结合。吲哚丙酸与改善的胰岛素分泌和胰岛素敏感性以及降低的2型糖尿病风险有关。肠细菌产生N-酰基酰胺，这是一种内源性大麻素模拟物，通过与G蛋白偶联受体119（GPR119）结合来调节宿主的葡萄糖代谢。肠道细菌分泌的蛋白质也会调节旁分泌或内分泌作用。ClpB是大肠杆菌分泌的一种蛋白质，参与食欲的调节。大肠杆菌的黑皮质素样肽（MECO-1）是刺激黑色素细胞和激素的结构和功能类似物，通过哺乳动物的黑皮质素-1受体（MC1R）发挥作用，抑制细胞因子释放以响应促炎刺激反应。在肠道中，促炎性变化涉及增加细胞因子（例如IL-1β和IL-18）的产生，以及减少IL-10和IL-22。表达于Akkermansia muciniphila外膜上的Amuc_1100通过Toll样受体2（TLR2）增强了杯状细胞密度，改善了肠屏障功能，部分概括了活的A. muciniphila细菌对能量代谢和胰岛素敏感性的有益作用。宿主代谢还受到肠道细菌合成的神经递质（即儿茶酚胺、组胺、γ-氨基丁酸和5-羟色胺）或气态神经递质（NO和H2S）的影响。 5. 结论与展望 过去二十年在微生物菌群领域的研究已经清楚地表明，人类生物学就是全息智人的生物学。换句话说，人类生物学是与共存的微生物相关的。然而，无论是在基础层面还是在翻译层面，这一研究领域都还处于初级阶段。随着对肠道微生物群对整体功能代谢读数的影响的关注，仍有许多挑战。需要填补的知识空白包括对包括如何注释代谢组学研究中成百上千未知代谢物、如何确认代谢物的来源，肠道菌群来源？宿主来源？宿主-肠道菌群共有来源？现今的研究大部分为肠道菌群的一个观察快照，而并未详细探究肠道微生物的短期和长期动态演变，关于肠道微生物组转录和翻译活动调控的知识也很稀少。 除此之外，目前的肠道菌群研究对公共卫生和临床实践的指导性尚未较多体现。目前实验研究几乎全是在细胞系统或动物模型中进行的。由于肠道微生物群系的巨大而复杂的个体间差异，理想的人体试验设计是在相同的个体中进行长期多年的各种受控交叉的干预。然而这对资源要求很高，不具备推广到总体水平的可能。因此，唯一现实的方法是通过精心准备的长期随机对照试验，获得与人群相关的观察数据，了解肠道微生物群如何调节或改变人类环境中饮食、运动、药物等的影响。 最后，肠道微生物群的复杂性令人望而生畏，全球肠道微生物群远远不止细菌和古菌。未来，基于测序和基于培养的肠道微生物研究，结合肠道细菌组、古生组、噬菌体、病毒体和真菌生物组的机理研究，将以指数级扩大作者对全球肠道微生物群落内相互作用的知识。此外，肠道微生物组产生影响宿主生理学和多种病理学的多种化学物质，有关这些化学物质的新知识可能会为我们开辟出新的有效代谢性疾病的干预途径，为稳定全人类的代谢健康，预防或对抗常见的人类代谢疾病，提供更多的治疗依据。 |
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